【正文】 驗(yàn)證要求驗(yàn)證結(jié)果DXDK40II自動(dòng)顆粒包裝機(jī)單劑量包裝的顆粒劑 裝量差異、密封 的裝量差異限度應(yīng)在 性能、濕熱試驗(yàn) 177。13KPa 條件 下保持 30 分鐘無液體 滲入泡罩。生產(chǎn)出的 xx 膠 囊質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。xx 膠囊連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 膠囊以 驗(yàn)證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性。xx 顆粒生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、粒度、干燥失重溶化 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè) 備能滿足生產(chǎn)工藝的 要求。連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 顆粒以 生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、驗(yàn)證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 粒度、干燥失重溶化 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 性。生產(chǎn) 系統(tǒng)和設(shè)備能滿足生 產(chǎn)工藝的要求。生產(chǎn)出的 xx 顆 粒質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備能 滿足生產(chǎn)工藝的要求。樣品在真空 均符合規(guī)定。均符合規(guī)定。%，溶出 度≥75%?？疾煸O(shè)備的轉(zhuǎn)速、真空 度，膠囊每 15 分鐘檢測平均粒重一次，小時(shí)測 2 一次裝量差異，并檢測 定其溶出度。減壓濃縮罐CH－200 型槽式混 合機(jī)GZL－250 快速高效 制粒機(jī) CTCI 熱 風(fēng)循環(huán)烘 箱 PYH－ 200 三維 運(yùn)動(dòng)混合 機(jī) ZPW 21A 型旋轉(zhuǎn)式 壓片機(jī) NJP500A 全自動(dòng)膠 囊充填機(jī) SP2500 圓盤式數(shù) 片機(jī)混合均勻度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 混合均勻的時(shí)間段檢 測物含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn) 偏 差 值（RSD）小 于 %。進(jìn)行冷凝器水壓試驗(yàn)，濃縮罐真空度試驗(yàn)考 察。微生物數(shù)： 不得有大腸桿菌。按無菌檢查法檢查壓 縮空氣，應(yīng)符合中國藥 典 2000 年版無菌檢查 法的規(guī)定 壓縮空氣系統(tǒng) 產(chǎn)生的壓縮空 氣符合工藝要 求。工藝設(shè)備清潔的驗(yàn)證需 連續(xù)檢測五天，對(duì)物理 外觀、檢查殘留物測試、微生物項(xiàng)目進(jìn)行測定。對(duì)風(fēng)速、風(fēng)量、HVAC 系統(tǒng) 懸浮粒子數(shù)、沉降菌數(shù)、溫濕度、壓差、照度等 項(xiàng)目進(jìn)行檢測。藥品 GMP 認(rèn)證申報(bào)資料（八）申請認(rèn)證劑型或品種工藝流程圖膠囊工藝流程圖 xxxx 膠囊工藝流程圖xxxx淀粉粉 碎干 燥過篩稱配 硬脂酸鎂、滑石粉混合充 中間體檢驗(yàn) 拋填空心膠囊光裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗(yàn)入庫物料100000 級(jí)區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點(diǎn)潔凈區(qū)膠囊質(zhì)量控制點(diǎn) xxxx 膠囊質(zhì)量控制點(diǎn)工 序 粉碎、過篩 烘 干 配 料 混 合 質(zhì)量控制點(diǎn) 粉碎、過篩 烘 箱 投 料 均勻度 質(zhì)量控制項(xiàng)目 細(xì)度、異物、收率 溫度、時(shí)間、水分 品種、數(shù)量 混合時(shí)間、外觀 裝量 充填 膠囊 光潔度 塑料瓶包裝 外包裝 塑料瓶 標(biāo)簽 裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期 隨時(shí)/班 隨時(shí)/班 隨時(shí)/班 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘xxxx 片工藝流程圖xxxx、xxxx過篩稱量配料純化水、淀粉制漿混 合 制 粒干 燥整 ?？?混羧甲淀粉鈉、硬 脂酸鎂、滑石粉中間體檢驗(yàn)壓 片裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗(yàn)入 物料 100000 級(jí)區(qū)庫 質(zhì)控點(diǎn) 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxx 片質(zhì)量控制點(diǎn)工序 過 篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 質(zhì)量控制點(diǎn) 原、輔料 投 料 細(xì)度、異物 品種、數(shù)量 質(zhì)量控制項(xiàng)目 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 隨時(shí)/班 1 次/15 分鐘 1 次/班 隨時(shí)/班 1 次/班 隨時(shí)/班 隨時(shí)/班黏合劑、軟材 黏合劑濃度、黏合劑粘性、混合時(shí)間 顆 粒 烘 箱 篩網(wǎng)、含量、水分 溫度、時(shí)間、清潔度平均 片 重 硬度、脆碎度壓 片片 子 外 觀 含量、溶出度塑料瓶包裝 外包裝塑料瓶 標(biāo) 簽裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期、說明書顆粒工藝流程示意圖蔗糖糊精、羧甲淀粉鈉粉碎過篩稱配混 純化水合 制粒干燥整 中間體檢驗(yàn)粒顆粒包裝內(nèi)包裝材料外包裝材料外包 裝 成品檢驗(yàn)入庫物料100000 級(jí)區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點(diǎn)潔凈區(qū)顆粒質(zhì)量控制點(diǎn) xxxx 顆粒質(zhì)量控制點(diǎn)工序 粉碎、過篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 整 粒 顆粒包裝 外包裝 質(zhì)量控制點(diǎn) 粉碎、過篩 投 料 均勻度 濕顆粒 烘 箱 顆 粒 顆 粒 標(biāo) 簽 質(zhì)量控制項(xiàng)目 細(xì)度、異物、收率 品種、數(shù)量 混合時(shí)間 篩網(wǎng)、軟材、水分 溫度、時(shí)間、水分 篩網(wǎng)、粒度 裝量、密封性 數(shù)量、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期、說明書 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15min 隨時(shí)/班xxxx 顆粒工藝流程圖xxxxxxxx凈選凈選、清洗清洗干燥蒸餾粉碎煎煮過 水溶液合并濾液濾濃縮 中間體檢驗(yàn)制 軟 材糊精、蔗糖制 顆 粒干 噴加揮發(fā)油燥中間體檢驗(yàn)顆粒分裝外包 裝 成品檢驗(yàn)入物料 100000 級(jí)區(qū)庫質(zhì)控點(diǎn) 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxxx 顆粒質(zhì)量控制點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn) 凈選 清洗 蒸餾質(zhì)量控制項(xiàng)目 除去雜質(zhì)、非藥用部位 時(shí)間、清潔度 加水量、時(shí)間、溫度 溫度≤60℃ 按處方量準(zhǔn)確稱取，并雙人復(fù)核 加水量、時(shí)間、溫度 溫度、相對(duì)密度 加入量、加入次序、混合時(shí)間、黏度 篩網(wǎng)孔徑、成型度 溫度≤60℃ 水分、揮發(fā)油加入量 包裝量、裝量差異 數(shù)量、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期頻次 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘 1 次/班前處理提取烘干 稱量 煎煮濃縮稠浸膏 軟材制顆粒濕顆粒 干燥 干顆粒顆粒分裝 外包裝包裝 在包裝品藥品 GMP 認(rèn)證申報(bào)資料（九）藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、主要設(shè) 備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證情 況；檢驗(yàn)儀器、儀表、衡器校驗(yàn)情況 檢驗(yàn)儀器、儀表、藥業(yè)有限責(zé)任公司 藥業(yè)有限責(zé)任公司 驗(yàn)證情況一覽表序 號(hào)驗(yàn)證對(duì)象驗(yàn)證方法 純化水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行 3 個(gè)周期，每個(gè)周期 7 天，共 21 天，驗(yàn)證系統(tǒng)穩(wěn)定 性。30 萬級(jí)的潔凈區(qū)由彩鋼板構(gòu)成，耐受清洗和消毒，環(huán)氧自流平地面光潔美觀，不起塵防靜電；內(nèi)墻及墻與地面的交界處 均為圓弧型不易積塵，易于清洗。中藥提取車間作為制劑生產(chǎn)的前處理車間，建筑面積 810m2，其中潔凈區(qū) 296m2。我們認(rèn)真對(duì)照 GMP 認(rèn)證檢查項(xiàng)目，找問題、找差 距，集中力量進(jìn)行解決。本公司藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時(shí)，規(guī)定必須在 24 小時(shí)內(nèi)報(bào)告漢 中市藥品監(jiān)督管理局。12． 12．投訴與不良反應(yīng)報(bào)告由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)用戶投訴和藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告，建立了藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測管理規(guī)程。如藥品在有效期 內(nèi)且質(zhì)量合格，屬外包裝破損造成退貨或收回，由質(zhì)量管理部作出更換 外包裝的決定，總經(jīng)理批準(zhǔn)，生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)更換外包裝。按規(guī)定，因銷 售上的原因需退貨時(shí)，由銷售部提出申請，總經(jīng)理批準(zhǔn)后方可退貨。供應(yīng)商初步 審計(jì)合格，質(zhì)量管理部通知生產(chǎn)技術(shù)部物資科試行采購其物料，試用三個(gè)月后，物料質(zhì)量合格、性質(zhì)穩(wěn)定，則由生產(chǎn)技術(shù)部物資科正式采購。監(jiān)測到不符合規(guī)定的項(xiàng)目，通知工程設(shè)備部進(jìn)行維修。 質(zhì)量保證 質(zhì)量管理部制定了檢驗(yàn)設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、滴定液和培養(yǎng)基等管理規(guī)程，明確了規(guī)程制定目的，適用范圍、責(zé)任者。取樣由專人負(fù)責(zé)，原輔料和 內(nèi)包材取樣在倉儲(chǔ)區(qū)取樣車內(nèi)進(jìn)行，中間產(chǎn)品和成品取樣一般在生產(chǎn)現(xiàn) 場進(jìn)行用規(guī)定器具隨機(jī)取樣，并注意樣品的均勻性、代表性。10．質(zhì)量管理 質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及設(shè)施 藥業(yè)有限責(zé)任公司質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量 管理和檢驗(yàn)，受總經(jīng)理直接領(lǐng)導(dǎo)，質(zhì)量管理部配備質(zhì)量檢驗(yàn)人員 3 名，質(zhì)量管理人員 3 人，根據(jù)本公司的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)品種，檢驗(yàn)要求設(shè)置了 相適應(yīng)的各檢驗(yàn)室和設(shè)備、儀器、儀表。 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄管理 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)操作人員現(xiàn)場填寫，必須按生產(chǎn)操 作實(shí)際填寫，不得有空格，如無內(nèi)容空格處應(yīng)劃斜線或?qū)憽盁o”，錯(cuò)誤處 劃線更改并簽名，批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄，包括生產(chǎn)指令、包裝指令、中間產(chǎn)品和成品的檢驗(yàn)報(bào)告、清場記錄等由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)整理，交質(zhì)量管理部審核，審核通過后歸檔并保存至該產(chǎn)品有效期后一年。飲用水主要用于藥材 的流動(dòng)洗滌、煎煮，容器具的初洗及清場。 生產(chǎn)批次管理 生產(chǎn)批次按規(guī)定以使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次，總混后所生產(chǎn)的均質(zhì) 產(chǎn)品為一批。清場合格證正本和清場記錄納入本批批生 產(chǎn)記錄，清場合格證副本做為下批生產(chǎn)的必要憑證進(jìn)入下批批生產(chǎn)記錄。各生產(chǎn)工序間 分工明確，責(zé)任到人。生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格按工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序 進(jìn)行操作，關(guān)鍵工序均要求計(jì)算物料平衡，并由生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員簽 字后方可進(jìn)入下一道工序。 生產(chǎn)過程管理 由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)下達(dá)批生產(chǎn)指令和批包裝指令。我們還建立了文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤毀、復(fù)印及保 管的管理制度，使文件管理具有規(guī)定的程序，保證了文件的嚴(yán)肅性、實(shí) 效性。驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)、分析內(nèi)容、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等均以文件形式歸檔，由文件管理員負(fù)責(zé)保存。在設(shè)備到位、設(shè)施完好、儀器校驗(yàn)合格的 基礎(chǔ)上，從 2004 年 3 月開始，結(jié)合兩年多來的實(shí)際生產(chǎn)情況，按驗(yàn)證方 案先后進(jìn)行了工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)、清潔驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)備、產(chǎn) 品工藝的驗(yàn)證。75%乙醇和 %新潔爾滅交替用于手消毒，75%乙醇用于工具、容器消毒，75%乙醇 和 4%煤酚皂交替用于衛(wèi)生潔具消毒及地漏液封，3%雙氧水和 %新潔爾 滅交替用于管道、容器消毒。 工作服 藥業(yè)有限責(zé)任公司潔凈區(qū)工作服為淡藍(lán)色、分體、材質(zhì)為 抗靜電綢，能包蓋全部頭發(fā)，配備了口罩及軟底工作鞋，所用材質(zhì)均光 滑，不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，能阻留人體脫落物，按從 上往下的順序進(jìn)行穿戴。進(jìn)入潔凈區(qū)或潔凈管理區(qū)內(nèi)的員工定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知 識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)并考核，要求不得化妝，不得佩戴飾物，不 得將非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物帶入生產(chǎn)區(qū)，必要時(shí)必須戴一次性手套方可 接觸物料。標(biāo)簽類包裝材料包括小盒、中盒和藥品說明書存放于標(biāo)簽庫，由專 人保管、領(lǐng)用并采取措施如下：（1）按藥品品種、規(guī)格專柜存放，憑批 包裝指令發(fā)放，按實(shí)際需要領(lǐng)?。唬?）標(biāo)簽類包裝材料計(jì)數(shù)發(fā)放，鄰用 人核對(duì)、簽名，車間使用數(shù)，殘損數(shù)及剩余數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)相等，印有 批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽由生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷毀，其物料平衡按 100%計(jì)；（3）標(biāo)簽類包材的發(fā)放、使用、銷毀有記錄，保存期限同 批生產(chǎn)記錄相同，為藥品有效期后一年。危險(xiǎn)品庫位于廠區(qū)東北角，為磚混結(jié)構(gòu)，并設(shè) 置了排氣扇、滅火器、沙桶等設(shè)施。檢驗(yàn)不合格者，置不合格品庫，掛紅色“不 合格品”標(biāo)志牌，按規(guī)定退貨或銷毀。藥品生產(chǎn)所采 購物料的標(biāo)準(zhǔn)，凡是有國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的，一律要求采用或嚴(yán)于國家藥品 標(biāo)準(zhǔn)或國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，否則，不予考察采購。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備均有使用、維修、保養(yǎng)記錄，由專人負(fù)責(zé)記錄管理，保證了設(shè)備儀器的正常使用。純化水系統(tǒng)根據(jù)本公司實(shí)際，進(jìn)廠飲用水經(jīng)反滲透設(shè)備處理后，經(jīng) 紫外線消毒，除菌過濾器過濾后，經(jīng)循環(huán)泵進(jìn)入各使用點(diǎn)。設(shè)備按運(yùn)行狀態(tài)掛有“完好”“停用”“正在檢修”“正在運(yùn)行” “待清潔”“已清潔”等狀態(tài)標(biāo)志，定期按計(jì)劃進(jìn)行維修、保養(yǎng)、驗(yàn)證?，F(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備與物料直接接觸的部分均為不銹鋼或其 他無毒惰性材料，表面光潔、平整、易清洗和消毒、耐腐蝕，不與藥品 發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。經(jīng)計(jì)量測試 網(wǎng)絡(luò)第 38 分站檢測，我公司在正常生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)生的廢氣、廢液、噪聲均符 合國家標(biāo)準(zhǔn)。微生物限度檢定室、陽性菌室均為萬級(jí) 潔凈區(qū)，凈化工作臺(tái)為局部百級(jí)潔凈度。生產(chǎn)車間 和倉儲(chǔ)區(qū)出入口處安放了擋鼠板、捕蠅燈和尼龍紗網(wǎng)等防蟲防鼠設(shè)施，并制定了管理制度，有效地防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入廠房。物料分庫分區(qū)存放，與企 業(yè)生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。壓縮空氣設(shè)施由 螺桿式壓縮機(jī)、除菌過濾器、精密過濾器、冷凍式干燥機(jī)、高效除塵器、儲(chǔ)氣罐等組成，有效地除去了細(xì)菌、灰塵、水分、油等污染物。提取車間藥材提取、藥液靜置、減壓濃縮等處均安裝有排氣扇，并加有 防昆蟲的紗網(wǎng)。稱量室位于潔凈區(qū)內(nèi)，單獨(dú) 設(shè)置，有效防止了差錯(cuò)和交叉污染。墻壁之間，墻壁與天花板及墻壁與 地面之間均以鋁合金圓弧連接，減少灰塵積聚又便于清潔。操作人員從人流入口經(jīng) 凈化程序進(jìn)入潔凈管理區(qū)。使?jié)崈艄芾韰^(qū)內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、無顆粒物脫落，并耐受清洗和消 毒。 生產(chǎn)區(qū)域及公用設(shè)施 中藥提取車間總面積 810m2，普通生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行藥材提取、藥 液靜置、吸附精制、減壓濃縮等工藝操作，新增了藥材揀選清洗間、切 藥間。人流從南側(cè)大門，物流從西側(cè)大門進(jìn)入廠區(qū)，其通道皆 為水泥硬化路面，其他空地均為草坪，有效地防止了對(duì)藥品生產(chǎn)造成污 染。所有生產(chǎn)性員工考核合格后均取得了上崗證，質(zhì)量檢驗(yàn)人員和庫房 原藥材驗(yàn)收人員經(jīng)漢中市藥品檢驗(yàn)所相關(guān)崗位培訓(xùn)，取得了合格資質(zhì)。在培訓(xùn)過程中，注重理論聯(lián)系實(shí)際并使每位員工認(rèn)識(shí) 到培訓(xùn)的必要性、重要性、長期性。我們的管理人員參加了省藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP 培訓(xùn)，去了多 家藥品 GMP 認(rèn)證企業(yè)學(xué)習(xí)、參觀；帶著問題請教別人，請專家和先進(jìn)企 業(yè)的管理人員來公司上課，傳授知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)性員工 36 人，質(zhì)量部門員 工 9 人，工程設(shè)備人員 6 人，均為高中以上學(xué)歷，所有生產(chǎn)一線員工經(jīng) 培訓(xùn)考核合格后持上崗證上崗。副總經(jīng)理 xxx，大學(xué)本科學(xué)歷，高級(jí)工程師，負(fù)責(zé)本公司質(zhì) 量管理工作。2．機(jī)構(gòu)與人員 組織機(jī)構(gòu) 藥業(yè)有限責(zé)任公司設(shè)立了六個(gè)部門，分別為生產(chǎn)技術(shù)部、工程設(shè)備部、質(zhì)量管理部、銷售部、財(cái)務(wù)部和辦公室。公司注冊資本 5000 萬元，經(jīng)濟(jì)性質(zhì)為有限責(zé)任公司。GMP認(rèn)證之藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍劑型和品種表GMP認(rèn)證之藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)