【正文】 省局負責組織對全省取得《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行跟蹤檢查。第三十條 《藥品GMP證書》有效期內(nèi)，與質(zhì)量管理體系相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵人員等如發(fā)生變化的，企業(yè)應(yīng)自發(fā)生變化之日起30日內(nèi)，按照有關(guān)規(guī)定向原發(fā)證機關(guān)進行備案。第三十三條 有下列情況之一的，由原發(fā)證機關(guān)注銷《藥品GMP證書》：（一）企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》依法被撤銷、撤回，或者依法被吊銷的；（二）企業(yè)被依法撤銷、注銷生產(chǎn)許可范圍的；（三）企業(yè)《藥品GMP證書》有效期屆滿未延續(xù)的；（四）其他應(yīng)注銷《藥品GMP證書》的。第三十八條 本實施細則由河北省食品藥品監(jiān)督管理局負責解釋。（15）、115項的電子文本初審（1）對于生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、國家規(guī)定的生物制品企業(yè)，由省局在20個工作日內(nèi)對申報的資料進行完整性和技術(shù)性審查，需要補充資料的，應(yīng)一次性書面通知申請藥品GMP認證的企業(yè)，限期補充資料，符合要求的，填寫〈藥品GMP認證初審意見表〉報國家食品藥品監(jiān)督管理局。，根據(jù)企業(yè)具體情況可適當調(diào)整。發(fā)證（1）藥品GMP認證申請國家食品藥品監(jiān)督管理局公告發(fā)布10日后，對無異議的企業(yè)，由河北省食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)《藥品GMP證書》。GMP認證之藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍劑型和品種表GMP認證之藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質(zhì)量檢驗場所平面布置圖（含動物室）GMP認證之藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖GMP認證之申請認證型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點及控制項目GMP認證之藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗證情況。2．機構(gòu)與人員 組織機構(gòu) 藥業(yè)有限責任公司設(shè)立了六個部門，分別為生產(chǎn)技術(shù)部、工程設(shè)備部、質(zhì)量管理部、銷售部、財務(wù)部和辦公室。生產(chǎn)性員工 36 人，質(zhì)量部門員 工 9 人，工程設(shè)備人員 6 人，均為高中以上學歷，所有生產(chǎn)一線員工經(jīng) 培訓考核合格后持上崗證上崗。在培訓過程中，注重理論聯(lián)系實際并使每位員工認識 到培訓的必要性、重要性、長期性。人流從南側(cè)大門，物流從西側(cè)大門進入廠區(qū)，其通道皆 為水泥硬化路面，其他空地均為草坪，有效地防止了對藥品生產(chǎn)造成污 染。使?jié)崈艄芾韰^(qū)內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、無顆粒物脫落，并耐受清洗和消 毒。墻壁之間，墻壁與天花板及墻壁與 地面之間均以鋁合金圓弧連接，減少灰塵積聚又便于清潔。提取車間藥材提取、藥液靜置、減壓濃縮等處均安裝有排氣扇，并加有 防昆蟲的紗網(wǎng)。物料分庫分區(qū)存放，與企 業(yè)生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。微生物限度檢定室、陽性菌室均為萬級 潔凈區(qū)，凈化工作臺為局部百級潔凈度?，F(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備與物料直接接觸的部分均為不銹鋼或其 他無毒惰性材料，表面光潔、平整、易清洗和消毒、耐腐蝕，不與藥品 發(fā)生化學變化或吸附藥品。純化水系統(tǒng)根據(jù)本公司實際，進廠飲用水經(jīng)反滲透設(shè)備處理后，經(jīng) 紫外線消毒，除菌過濾器過濾后，經(jīng)循環(huán)泵進入各使用點。藥品生產(chǎn)所采 購物料的標準，凡是有國家標準規(guī)定的，一律要求采用或嚴于國家藥品 標準或國家行業(yè)標準，否則，不予考察采購。危險品庫位于廠區(qū)東北角，為磚混結(jié)構(gòu)，并設(shè) 置了排氣扇、滅火器、沙桶等設(shè)施。進入潔凈區(qū)或潔凈管理區(qū)內(nèi)的員工定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎(chǔ)知 識、潔凈作業(yè)等方面的培訓并考核，要求不得化妝，不得佩戴飾物，不 得將非生產(chǎn)物品和個人雜物帶入生產(chǎn)區(qū)，必要時必須戴一次性手套方可 接觸物料。75%乙醇和 %新潔爾滅交替用于手消毒，75%乙醇用于工具、容器消毒，75%乙醇 和 4%煤酚皂交替用于衛(wèi)生潔具消毒及地漏液封，3%雙氧水和 %新潔爾 滅交替用于管道、容器消毒。驗證過程中的數(shù)據(jù)、分析內(nèi)容、驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等均以文件形式歸檔，由文件管理員負責保存。 生產(chǎn)過程管理 由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負責下達批生產(chǎn)指令和批包裝指令。各生產(chǎn)工序間 分工明確，責任到人。 生產(chǎn)批次管理 生產(chǎn)批次按規(guī)定以使用同一臺混合設(shè)備一次，總混后所生產(chǎn)的均質(zhì) 產(chǎn)品為一批。 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄管理 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)操作人員現(xiàn)場填寫，必須按生產(chǎn)操 作實際填寫，不得有空格，如無內(nèi)容空格處應(yīng)劃斜線或?qū)憽盁o”，錯誤處 劃線更改并簽名，批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄，包括生產(chǎn)指令、包裝指令、中間產(chǎn)品和成品的檢驗報告、清場記錄等由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負責整理，交質(zhì)量管理部審核，審核通過后歸檔并保存至該產(chǎn)品有效期后一年。取樣由專人負責，原輔料和 內(nèi)包材取樣在倉儲區(qū)取樣車內(nèi)進行，中間產(chǎn)品和成品取樣一般在生產(chǎn)現(xiàn) 場進行用規(guī)定器具隨機取樣，并注意樣品的均勻性、代表性。監(jiān)測到不符合規(guī)定的項目，通知工程設(shè)備部進行維修。按規(guī)定，因銷 售上的原因需退貨時，由銷售部提出申請，總經(jīng)理批準后方可退貨。12． 12．投訴與不良反應(yīng)報告由質(zhì)量管理部負責用戶投訴和藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告，建立了藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測管理規(guī)程。我們認真對照 GMP 認證檢查項目，找問題、找差 距，集中力量進行解決。30 萬級的潔凈區(qū)由彩鋼板構(gòu)成，耐受清洗和消毒，環(huán)氧自流平地面光潔美觀，不起塵防靜電；內(nèi)墻及墻與地面的交界處 均為圓弧型不易積塵，易于清洗。對風速、風量、HVAC 系統(tǒng) 懸浮粒子數(shù)、沉降菌數(shù)、溫濕度、壓差、照度等 項目進行檢測。按無菌檢查法檢查壓 縮空氣，應(yīng)符合中國藥 典 2000 年版無菌檢查 法的規(guī)定 壓縮空氣系統(tǒng) 產(chǎn)生的壓縮空 氣符合工藝要 求。進行冷凝器水壓試驗，濃縮罐真空度試驗考 察?？疾煸O(shè)備的轉(zhuǎn)速、真空 度，膠囊每 15 分鐘檢測平均粒重一次，小時測 2 一次裝量差異，并檢測 定其溶出度。均符合規(guī)定。生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備能 滿足生產(chǎn)工藝的要求。生產(chǎn) 系統(tǒng)和設(shè)備能滿足生 產(chǎn)工藝的要求。生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè) 備能滿足生產(chǎn)工藝的 要求。xx 膠囊連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 膠囊以 驗證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性。13KPa 條件 下保持 30 分鐘無液體 滲入泡罩。符合規(guī)定?？疾觳煌俣认聺耦w粒 顆粒的直徑、長度應(yīng)適 的成型情況 中，團聚較少符合規(guī)定考察溫度、熱分布試驗、達到設(shè)定溫度的時間、符合規(guī)定 熱分布試驗最高與最 低溫差＜2℃ 將顆粒和外加輔料加入 三維混合機，分別在混 合 230 分鐘取樣 檢測，在混合機的不同 深度處取 8 個點測定。物理外觀、殘留 化學活性物質(zhì) 測試、微生物項 目符合要求。求。驗證結(jié)果 符合中國藥典 2000 年版純化 水質(zhì)量要求，并 正常運行 21 天，證明系統(tǒng)穩(wěn)定。提取車間設(shè)備采用目前 國內(nèi)較先進的中藥設(shè)備，如多功能提取罐、減壓濃縮罐、真空干燥箱、噴霧干燥機等，可完成藥材煎煮、濃縮、水蒸氣蒸餾、有機溶媒提取 等工藝操作，達到年處理中藥材 1000 噸的生產(chǎn)能力。2010 年公司決定 實施 GMP 認證，經(jīng)過近一年的緊張工作，至 2004 年 5 月，各項準備工 作基本完成，于 2004 年 5 月中旬開始，各部門進行自檢。我們規(guī)定因質(zhì)量原因退貨或收回的藥品制劑，在質(zhì)量管理部質(zhì)量監(jiān) 督員現(xiàn)場監(jiān)督下由生產(chǎn)技術(shù)部物資科門負責銷毀，涉及其他批號的產(chǎn)品 時，如經(jīng)檢查不合格，不管有多少批次的產(chǎn)品，必須全部銷毀，所有產(chǎn) 品銷毀均有記錄。根據(jù)銷售記錄能追 查每批藥品的售出情況，以便必要時能及時、全部收回。成品發(fā)放前，由質(zhì)量管理部負責審核批生產(chǎn)記錄，批檢驗記錄及環(huán)境監(jiān)測記錄等與該批藥品生產(chǎn)有關(guān)的記錄，合格后予以 放行，準許銷售。質(zhì)量管理部下設(shè) 質(zhì)量保證科負責質(zhì)量管理，質(zhì)量檢驗科負責原輔料、包裝材料、半成品、成品的檢驗，留樣穩(wěn)定性考察等工作。飲用水規(guī)定三個月檢驗一次，由四零五衛(wèi)生防疫站按國家 飲用水標準全檢。中間站存放的物料，均以“黃、綠、紅”三種顏 色的標示牌表示“待驗、合格、不合格”的質(zhì)量狀態(tài)。物料、半成品、成品數(shù)量如果發(fā) 生顯著差異，則按生產(chǎn)過程偏差處理，由生產(chǎn)現(xiàn)場工作人員和生產(chǎn)現(xiàn)場 質(zhì)量監(jiān)督員共同查找原因，得出合理解釋，確認無潛在質(zhì)量事故后，方 可按正常產(chǎn)品處理，必要時由質(zhì)量管理部做出判斷，以決定物料或產(chǎn)品的處理辦法。9．生產(chǎn)管理 工藝規(guī)程和崗位標準操作程序 產(chǎn)品工藝規(guī)程和崗位標準操作程序由生產(chǎn)技術(shù)部組織技術(shù)人員編 寫，生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理修改后，交質(zhì)量管理部審核，最終由總經(jīng)理批準執(zhí) 行。 驗證實施及再驗證 驗證項目由驗證委員會提出，驗證方案由生產(chǎn)技術(shù)部或質(zhì)量管理部 組織專人制定，驗證委員會負責審核，驗證委員會主任批準后，其他部 門配合共同實施。非潔凈區(qū)工作服由專人每周洗滌一次。廠房、設(shè)備、容器的清潔規(guī)程，按照生產(chǎn)和空氣潔凈度的要求，規(guī)定了清潔方法、程序、間隔時間，使 用的清潔劑或消毒劑。規(guī)定了物料的儲存期限，一般不超過三年，期滿后復驗，儲存期內(nèi)如有特殊情況，由庫管人員或質(zhì)量監(jiān)督員申請復 驗，按復驗結(jié)果由質(zhì)量管理部給出處理意見。由質(zhì)量管理部會同生產(chǎn)技術(shù)部物資科對主要物料供應(yīng)商的質(zhì) 量體系進行評估審計，包括主要原料、輔料、內(nèi)包裝材料和標簽供應(yīng)商 的評估，規(guī)定必須從有藥品生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照或者其他國家規(guī)定證 照的單位著手考察評估，從貨源上減少影響藥品質(zhì)量的因素。壓縮空氣管道為 304 鋼管，蒸汽管道以保 溫材料包裹后，外覆光滑鋁箔，保證了無脫落物。4．設(shè)備 生產(chǎn)設(shè)備 公司組織專人對國內(nèi)的制藥設(shè)備進行考察、選型、論證，選用安裝 了具有國內(nèi)先進水平的一系列制藥設(shè)備。取樣在潔 凈采樣車內(nèi)進行，由質(zhì)量管理部專職人員取樣，嚴格按《潔凈采樣車標 準操作規(guī)程》和《取樣標準操作程序》進行操作，取樣器具經(jīng)清洗后嚴 格消毒或滅菌，有效地防止了污染或交叉污染。臭氧發(fā)生器 產(chǎn)生的臭氧可隨潔凈空氣進入潔凈區(qū)，對區(qū)內(nèi)的空氣、廠房及設(shè)備表面進行消毒，整個 HAVC 系統(tǒng)可確保潔凈區(qū)空氣潔凈度達到三十萬級別。兩個車間的潔凈區(qū)均設(shè)有單獨的潔具間，放置了無脫落物、易清洗、易消毒的海綿拖把、潔凈抹布、玻璃擦等衛(wèi)生工具，并限定了不同潔具 的使用區(qū)域。制劑車間總面積 810m2，其中三十萬級潔凈區(qū)面積 550 m2，與目前企 業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。藥材庫及提取車間普區(qū)內(nèi)墻以環(huán)保型高級水晶漆粉刷，墻面防水、防蒸汽、耐酸堿、不起塵，易于清潔，不易脫落，無霉跡，不對加工生產(chǎn)造成污染。廠區(qū)總面 積 7860 m2，其中建筑面積 5186m2，水泥路面積 1110m2，草坪面積為 1564 m2，無裸土面積。培訓開展以來，上至總經(jīng)理，下至普 通員工全面培訓，人人把培訓當做提高自己能力的一件大事。其他部門負責人均有 6 年以上管理工作 經(jīng)驗，勝任本職工作。截止 2004 年 5 月，已經(jīng)完成了口服固體制劑車間、中藥提取車間 和公用工程的改造，進行了從藥人員 GMP 培訓，建立了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理制度，使企業(yè)達到了設(shè)施齊全，設(shè)備先進，管理到位，產(chǎn)品工藝合理，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的要求。15月1號場房驗證、空調(diào)凈化完成，設(shè)備安裝完成、純化水硬件設(shè)施完成、消防、環(huán)評計量等各項工作。，由河北省食品藥品監(jiān)督管理局報國家食品藥品監(jiān)督管理局公告。逾期未報的中止認證工作。（12）環(huán)境保護、廢水廢氣排放、安全消防等有關(guān)證明、證書和標志復印件。省局應(yīng)將信息上傳至國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站。第三十二條 原發(fā)證機關(guān)收回企業(yè)《藥品GMP證書》時，應(yīng)要求企業(yè)改正。第六章 《藥品GMP證書》管理第二十九條 《藥品GMP證書》載明的內(nèi)容應(yīng)與企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證明文件所載明相關(guān)內(nèi)容相一致。行政審批工作時限為20個工作日?，F(xiàn)場檢查綜合評定時，低一級缺陷累計可以上升一級或二級缺陷，已經(jīng)整改完成的缺陷可以降級，嚴重缺陷整改的完成情況應(yīng)進行現(xiàn)場核查?，F(xiàn)場檢查報告應(yīng)附檢查員記錄及相關(guān)資料，并由檢查組成員簽字。第十八條 檢查缺陷的風險評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)?，F(xiàn)場檢查時間一般為3～5天，可根據(jù)具體情況適當調(diào)整。申請企業(yè)應(yīng)按通知要求，在規(guī)定時限內(nèi)完成補充資料，逾期未報的，其認證申請予以終止。第八條 申請藥品GMP認證的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)按規(guī)定填寫《藥品GMP認證申請書》（見附件1），并報送相關(guān)資料。設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱設(shè)區(qū)市局)負責本轄區(qū)內(nèi)藥品GMP認證企業(yè)的跟蹤檢查工作。負責除注射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家食品藥品監(jiān)督管理局委托開展的藥品GMP檢查工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴建車間或生產(chǎn)線的，應(yīng)按本辦法重新申請藥品GMP認證。第十條 省認證中心對申請資料進行技術(shù)審查，需要補充資料的，應(yīng)當書面通知申請企業(yè)。第十三條 省認證中心應(yīng)在現(xiàn)場檢查前通知申請企業(yè)。分析匯總期間，企業(yè)陪同人員應(yīng)回避。第二十條 現(xiàn)場檢查工作完成后，檢查組應(yīng)根據(jù)現(xiàn)場檢查情況，結(jié)合風險評估原則提出評定建議。第二十三條 綜合評定應(yīng)采用風險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進行評定。第二十五條 經(jīng)省局審批，符合藥品GMP要求的，向申請企業(yè)發(fā)放《藥品GMP證書》和《藥品GMP認證審批件》；不符合藥品GMP要求的，認證檢查不予通過，省局以《藥品GMP認證審批意見》方式通知申請企業(yè)。第二十八條 跟蹤檢查的結(jié)果按照本辦法第十八條、第二十三條的規(guī)定辦理。（一）企業(yè)（車間）不符合藥品GMP要求的；（二）企業(yè)因違反藥品管理法規(guī)被責令停產(chǎn)整頓的；（三）其他需要收回的。第三十六條 《藥品GMP證書》的收（發(fā)）回、補發(fā)、注銷等管理情況，由原發(fā)證機關(guān)在其網(wǎng)站上發(fā)布相關(guān)信息。五、審批程序藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品GMP認證、藥品GMP認證初審時需提交以下資料：（1）《河北省藥品GMP認證申請書》或《藥品GMP認證申請書》（二份）；（2）《藥品生產(chǎn)許可證》和《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》復印件；（3）藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況(包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況、前次認證缺陷項目的改正情況)；（4）藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機構(gòu)圖（注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負責人）；（5）藥品生產(chǎn)企業(yè)負責人、部門負責人簡歷；依法經(jīng)過資格認定的藥學及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標明所在部門及崗位；高、中、初級技術(shù)人員占全體員工的比例情況表；（6）藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍全部劑型和品種表；申請認證范圍劑型和品種表（注明常年生產(chǎn)品種），包括依據(jù)標準、藥品批準文號；新藥證書及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件資料的復印件；[注：中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需提供