【正文】 及國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》及其他相關(guān)規(guī)定，制定本實施細(xì)則。省局負(fù)責(zé)對省認(rèn)證中心質(zhì)量管理體系進行評估。向省局提出認(rèn)證申請的，應(yīng)同時報送一份申報資料給所在地市局備案。上報省局同意后, 在20個工作日內(nèi)組織實施現(xiàn)場檢查。第十六條 檢查組應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)場檢查方案實施檢查，檢查員應(yīng)如實做好檢查記錄。申請企業(yè)對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷無異議的，應(yīng)對缺陷進行整改，并將整改情況及時報告所在地市局及省局。中止現(xiàn)場檢查的，省局根據(jù)企業(yè)所在地市局調(diào)查處理結(jié)果，決定是否恢復(fù)認(rèn)證檢查。調(diào)查期間，認(rèn)證工作暫停。第二十七條 省局負(fù)責(zé)組織對跟蹤檢查情況進行督導(dǎo)抽查；省認(rèn)證中心受省局的委托，負(fù)責(zé)制訂抽查檢查計劃和方案，確定跟蹤檢查的內(nèi)容及方式，并對現(xiàn)場檢查報告進行審核。原發(fā)證機關(guān)應(yīng)對企業(yè)備案情況進行審查，必要時應(yīng)進行現(xiàn)場核查。核發(fā)的《藥品GMP證書》重新編號，其有效期截止日與原《藥品GMP證書》相同。二、審批依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》；《中華人民共和國藥品管理法實施條例》；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》。資料不合格的，應(yīng)一次性書面通知申請藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)，限期補充資料；符合要求的，填寫〈藥品GMP認(rèn)證申報資料受理形式審查意見單〉，并隨資料轉(zhuǎn)交省食品藥品監(jiān)督管理局。審核、審批時間為20個工作日。（2）藥品GMP認(rèn)證初審申請由國家食品藥品監(jiān)督管理局組織認(rèn)證和發(fā)證。經(jīng)企業(yè)自查，確認(rèn)已符合 GMP 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。各部門職責(zé)明確，密切協(xié)作，保證了企業(yè)的 正常運行和發(fā)展。鑒于 大部分員工未從事過藥品生產(chǎn)工作，針對實際情況，我們從藥品基礎(chǔ)知 識開始，做到有計劃、有針對性、有目的的培訓(xùn)，使員工能夠熟悉藥品 的特性、藥品生產(chǎn)的基本常識、藥品 GMP 認(rèn)證的重要性等必要的知識。對管理人員，按其崗位要求和公司發(fā)展的實際需要，重點考核對 GMP 的理解、應(yīng)用和管理能力，一切以提高企業(yè)的管理水平和總體實力出 發(fā)，使我們公司的管理在 GMP 的基礎(chǔ)上能有更大的發(fā)展后勁。建成了中藥提取車間和 口服固體制劑車間，新增了總面積為 840m2的倉儲區(qū)、210m2的 質(zhì)量檢驗區(qū)。潔凈區(qū)地面為水磨石加銅條，堅固耐 用，無粉塵產(chǎn)生，耐受清洗和消毒。各單個工藝過程基本上 在各自操作間內(nèi)完成，生產(chǎn)時領(lǐng)用的物料除去外包裝后經(jīng)緩沖間進入三 十萬級潔凈區(qū)，經(jīng)粉碎、過篩、稱量、混合制粒、干燥、總混、壓片或 充填、內(nèi)包裝，通過傳遞窗至外包裝間。根據(jù)公司實際情況更新了水處理設(shè)備，驗證合格后投入使用。特殊管理藥品庫內(nèi)放置密碼儲存柜，并且雙人操作，嚴(yán)格管 理。 環(huán)境保護及安全消防 我公司目前未使用毒性及高致敏性等對環(huán)境能造成污染的原料。生產(chǎn)車間所用容器具為不銹鋼或無毒塑料制成，易于清洗、消毒，不污染藥品，符合生產(chǎn)要求。 計量檢驗儀器 生產(chǎn)車間配備有的電子稱、扭力天平、溫濕度計、微壓差計等儀器、儀表，檢驗實驗室配備了萬分之一精度的電子天平、高效液相色譜儀、紫外分光光度計、熔點儀、pH 計、顯微鏡、旋光儀、恒溫培養(yǎng)箱、溶出 度儀等檢驗儀器及各種規(guī)格的玻璃儀器。物料進廠初驗合格，置于待驗區(qū)，掛黃色“待驗”標(biāo)志牌，經(jīng)質(zhì)量管理 部專人取樣，檢驗合格后，換綠色“合格”標(biāo)志牌。 標(biāo)簽和說明書管理 藥品的標(biāo)簽和說明書嚴(yán)格按照國家藥品監(jiān)督管理局 23 號令及相關(guān)法 規(guī)文件制定，其內(nèi)容、式樣、文字與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的一致。進出潔凈區(qū)必須隨手關(guān)門，以盡量減 少污染，保證潔凈級別。公司對藥品生產(chǎn)人員建立了健康檔案，對其每年體檢一次，發(fā)現(xiàn)有 傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者，從藥品生產(chǎn)崗位調(diào)離。8．文件從 2010 年 5 月起，公司成立了 GMP 認(rèn)證辦公室，組織各部門的具有 實踐經(jīng)驗的技術(shù)人員從事文件起草工作，文件經(jīng)反復(fù)推敲修改，經(jīng)質(zhì)量 管理部或其他部門負(fù)責(zé)人審核后，由總經(jīng)理批準(zhǔn)執(zhí)行。制劑車間領(lǐng)取的 需要進入潔凈區(qū)的物料，在脫外包間除去外包裝，經(jīng)緩沖間除塵凈化后 進入車間物料暫存間。 清場管理 每批產(chǎn)品在生產(chǎn)結(jié)束后，由操作人員按清場 SOP 及時進行清場，做 好清場記錄。根據(jù)中藥顆粒劑生產(chǎn)的實際情況，每批藥材投料 100 公斤，根據(jù)制劑設(shè)備的生產(chǎn)能力，提取的稠浸膏分兩批進行制劑生產(chǎn)。員工 在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格遵守各項管理制度，認(rèn)真執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證了 產(chǎn)品質(zhì)量。標(biāo)本室所有中藥標(biāo)本由 漢中市藥品檢驗所提供，作為采購、檢驗中藥材的一個對照樣本。 職責(zé)及供應(yīng)商質(zhì)量評估 質(zhì)量管理部制定了質(zhì)量管理和檢驗人員的職責(zé)，明確其工作范圍、責(zé)任、權(quán)利。退貨 和收回產(chǎn)品，由生產(chǎn)技術(shù)部物資科負(fù)責(zé)初驗，確認(rèn)為本公司應(yīng)退貨或收 回批次的產(chǎn)品，置成品庫待驗，向質(zhì)量管理部申請檢驗。如屬藥品質(zhì)量不合格，應(yīng)調(diào)查原因，必要時收回該 批全部產(chǎn)品。14．自查總結(jié)綜上所述，藥業(yè)有限責(zé)任公司組織機構(gòu)健全，管理人員資 歷合格，經(jīng)驗較為豐富，有能力解決藥品生產(chǎn)中的實際問題，操作人員 培訓(xùn)全面，持證上崗，廠房設(shè)施配套齊全，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，設(shè)備選 型先進，設(shè)計安裝合理，物料、衛(wèi)生、文件管理嚴(yán)格到位，驗證充分，生產(chǎn)過程工藝合理，控制嚴(yán)密，生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理各項制度合理可行，能夠保證片劑、顆粒劑生產(chǎn)全過程的質(zhì)量，2004 年 6 月，經(jīng)公司組織全 面自查，確認(rèn)膠囊劑、片劑、顆粒劑生產(chǎn)線符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范》，達(dá)到了 GMP 認(rèn)證要求。年生產(chǎn)能力為片劑一億片，膠囊劑 一億粒，顆 粒劑 20 噸。壓縮空氣系統(tǒng)運行驗 證：在主要用氣點安裝 以滅菌耐壓膠管，用滅 菌生理鹽水浸泡管端在 壓縮空氣系統(tǒng)正常運行 下保持 10—15 分鐘，依 次進行二、三瓶，按無 菌法進性測試 臭氧滅菌效果的驗證需 經(jīng)過 3 次，每次間隔為 一周，臭氧濃度測試每 20 分鐘采樣一次，連續(xù) 監(jiān)測 2 小時。物理外觀檢查，無可見 物。制軟材確認(rèn)分別在 12 分鐘停機取樣 檢測。 %，溶 出 度 ≥75%。驗證要求驗證結(jié)果DXDK40II自動顆粒包裝機單劑量包裝的顆粒劑 裝量差異、密封 的裝量差異限度應(yīng)在 性能、濕熱試驗 177。生產(chǎn)出的 xx 膠 囊質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。xx 顆粒生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、粒度、干燥失重溶化 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 顆粒以 生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、驗證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 粒度、干燥失重溶化 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 性。生產(chǎn)出的 xx 顆 粒質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。樣品在真空 均符合規(guī)定。%，溶出 度≥75%。減壓濃縮罐CH－200 型槽式混 合機GZL－250 快速高效 制粒機 CTCI 熱 風(fēng)循環(huán)烘 箱 PYH－ 200 三維 運動混合 機 ZPW 21A 型旋轉(zhuǎn)式 壓片機 NJP500A 全自動膠 囊充填機 SP2500 圓盤式數(shù) 片機混合均勻度評價標(biāo)準(zhǔn)： 混合均勻的時間段檢 測物含量的相對標(biāo)準(zhǔn) 偏 差 值（RSD）小 于 %。微生物數(shù)： 不得有大腸桿菌。工藝設(shè)備清潔的驗證需 連續(xù)檢測五天，對物理 外觀、檢查殘留物測試、微生物項目進行測定。藥品 GMP 認(rèn)證申報資料（八）申請認(rèn)證劑型或品種工藝流程圖膠囊工藝流程圖 xxxx 膠囊工藝流程圖xxxx淀粉粉 碎干 燥過篩稱配 硬脂酸鎂、滑石粉混合充 中間體檢驗 拋填空心膠囊光裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗入庫物料100000 級區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點潔凈區(qū)膠囊質(zhì)量控制點 xxxx 膠囊質(zhì)量控制點工 序 粉碎、過篩 烘 干 配 料 混 合 質(zhì)量控制點 粉碎、過篩 烘 箱 投 料 均勻度 質(zhì)量控制項目 細(xì)度、異物、收率 溫度、時間、水分 品種、數(shù)量 混合時間、外觀 裝量 充填 膠囊 光潔度 塑料瓶包裝 外包裝 塑料瓶 標(biāo)簽 裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期 隨時/班 隨時/班 隨時/班 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘xxxx 片工藝流程圖xxxx、xxxx過篩稱量配料純化水、淀粉制漿混 合 制 粒干 燥整 ?？?混羧甲淀粉鈉、硬 脂酸鎂、滑石粉中間體檢驗壓 片裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗入 物料 100000 級區(qū)庫 質(zhì)控點 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxx 片質(zhì)量控制點工序 過 篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 質(zhì)量控制點 原、輔料 投 料 細(xì)度、異物 品種、數(shù)量 質(zhì)量控制項目 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 隨時/班 1 次/15 分鐘 1 次/班 隨時/班 1 次/班 隨時/班 隨時/班黏合劑、軟材 黏合劑濃度、黏合劑粘性、混合時間 顆 粒 烘 箱 篩網(wǎng)、含量、水分 溫度、時間、清潔度平均 片 重 硬度、脆碎度壓 片片 子 外 觀 含量、溶出度塑料瓶包裝 外包裝塑料瓶 標(biāo) 簽裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期、說明書顆粒工藝流程示意圖蔗糖糊精、羧甲淀粉鈉粉碎過篩稱配混 純化水合 制粒干燥整 中間體檢驗粒顆粒包裝內(nèi)包裝材料外包裝材料外包 裝 成品檢驗入庫物料100000 級區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點潔凈區(qū)顆粒質(zhì)量控制點 xxxx 顆粒質(zhì)量控制點工序 粉碎、過篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 整 粒 顆粒包裝 外包裝 質(zhì)量控制點 粉碎、過篩 投 料 均勻度 濕顆粒 烘 箱 顆 粒 顆 粒 標(biāo) 簽 質(zhì)量控制項目 細(xì)度、異物、收率 品種、數(shù)量 混合時間 篩網(wǎng)、軟材、水分 溫度、時間、水分 篩網(wǎng)、粒度 裝量、密封性 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期、說明書 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15min 隨時/班xxxx 顆粒工藝流程圖xxxxxxxx凈選凈選、清洗清洗干燥蒸餾粉碎煎煮過 水溶液合并濾液濾濃縮 中間體檢驗制 軟 材糊精、蔗糖制 顆 粒干 噴加揮發(fā)油燥中間體檢驗顆粒分裝外包 裝 成品檢驗入物料 100000 級區(qū)庫質(zhì)控點 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxxx 顆粒質(zhì)量控制點工序質(zhì)量控制點 凈選 清洗 蒸餾質(zhì)量控制項目 除去雜質(zhì)、非藥用部位 時間、清潔度 加水量、時間、溫度 溫度≤60℃ 按處方量準(zhǔn)確稱取，并雙人復(fù)核 加水量、時間、溫度 溫度、相對密度 加入量、加入次序、混合時間、黏度 篩網(wǎng)孔徑、成型度 溫度≤60℃ 水分、揮發(fā)油加入量 包裝量、裝量差異 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期頻次 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘 1 次/班前處理提取烘干 稱量 煎煮濃縮稠浸膏 軟材制顆粒濕顆粒 干燥 干顆粒顆粒分裝 外包裝包裝 在包裝品藥品 GMP 認(rèn)證申報資料（九）藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、主要設(shè) 備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗證情 況；檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況 檢驗儀器、儀表、藥業(yè)有限責(zé)任公司 藥業(yè)有限責(zé)任公司 驗證情況一覽表序 號驗證對象驗證方法 純化水系統(tǒng)連續(xù)運行 3 個周期，每個周期 7 天，共 21 天，驗證系統(tǒng)穩(wěn)定 性。中藥提取車間作為制劑生產(chǎn)的前處理車間，建筑面積 810m2，其中潔凈區(qū) 296m2。本公司藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，規(guī)定必須在 24 小時內(nèi)報告漢 中市藥品監(jiān)督管理局。如藥品在有效期 內(nèi)且質(zhì)量合格，屬外包裝破損造成退貨或收回，由質(zhì)量管理部作出更換 外包裝的決定，總經(jīng)理批準(zhǔn)，生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)更換外包裝。供應(yīng)商初步 審計合格，質(zhì)量管理部通知生產(chǎn)技術(shù)部物資科試行采購其物料，試用三個月后，物料質(zhì)量合格、性質(zhì)穩(wěn)定，則由生產(chǎn)技術(shù)部物資科正式采購。 質(zhì)量保證 質(zhì)量管理部制定了檢驗設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、滴定液和培養(yǎng)基等管理規(guī)程，明確了規(guī)程制定目的，適用范圍、責(zé)任者。10．質(zhì)量管理 質(zhì)量管理機構(gòu)及設(shè)施 藥業(yè)有限責(zé)任公司質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量 管理和檢驗，受總經(jīng)理直接領(lǐng)導(dǎo)，質(zhì)量管理部配備質(zhì)量檢驗人員 3 名，質(zhì)量管理人員 3 人，根據(jù)本公司的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)品種，檢驗要求設(shè)置了 相適應(yīng)的各檢驗室和設(shè)備、儀器、儀表。飲用水主要用于藥材 的流動洗滌、煎煮，容器具的初洗及清場。清場合格證正本和清場記錄納入本批批生 產(chǎn)記錄，清場合格證副本做為下批生產(chǎn)的必要憑證進入下批批生產(chǎn)記錄。生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格按工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序 進行操作，關(guān)鍵工序均要求計算物料平衡，并由生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員簽 字后方可進入下一道工序。我們還建立了文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤毀、復(fù)印及保 管的管理制度，使文件管理具有規(guī)定的程序，保證了文件的嚴(yán)肅性、實 效性。在設(shè)備到位、設(shè)施完好、儀器校驗合格的 基礎(chǔ)上，從 2004 年 3 月開始，結(jié)合兩年多來的實際生產(chǎn)情況，按驗證方 案先后進行了工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)、清潔驗證、關(guān)鍵設(shè)備、產(chǎn) 品工藝的驗證。 工作服 藥業(yè)有限責(zé)任公司潔凈區(qū)工作服為淡藍(lán)色、分體、材質(zhì)為 抗靜電綢，能包蓋全部頭發(fā)，配備了口罩及軟底工作鞋，所用材質(zhì)均光 滑，不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，能阻留人體脫落物，按從 上往下的順序進行穿戴。標(biāo)簽類包裝材料包括小盒、中盒和藥品說明書存放于標(biāo)簽庫，由專 人保管、領(lǐng)用并采取措施如下：（1）按藥品品種、規(guī)格專柜存放，憑批 包裝指令發(fā)放，按實際需要領(lǐng)??；（2）標(biāo)簽類包裝材料計數(shù)發(fā)放，鄰用 人核對、簽名，車間使用數(shù)，殘損數(shù)及剩余數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)相等，印有 批號的殘損或剩余標(biāo)簽由生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員負(fù)責(zé)計數(shù)銷毀，其物料平衡按 100%計；（3）標(biāo)簽類包材的發(fā)放、使用、銷毀有記錄，保存期限同 批生產(chǎn)記錄相同，