【文章內(nèi)容簡介】 點是產(chǎn)物分離簡單和純度高。 圖 2 尿素與 β氨基醇合成噁唑啉酮的反應(yīng) 4 （二）一氧化碳作為羰基源合成噁唑啉酮 Bartolo Gabriele [2]等 人發(fā)展了 PdI2/KI 催化體系，以二甲氧基乙烷（ DME）為溶劑，在相對溫和的條件下（ 100 oC, 2 MPa, 4:1 混合 CO 與空氣）高效地實現(xiàn)了由 β氨基醇或 鄰 氨基酚通過氧化環(huán)化羰基化構(gòu)成噁唑啉酮的反應(yīng) （圖 3） 。催化劑（ 1 mol PdI2 + 10 mol KI）效率較高，反應(yīng) 15 h 后 GLC 收率大多在 90%以上，分離收率也在 80%以上 。該體系同樣適用于鄰氨基苯酚，催化活性更高 ， 15h后 GLC 收率為 95%，分離收率達到 89%。 圖 3 鈀鹽催化的 CO 與 β氨基醇 的反應(yīng) 后來 ， 一個新的 Pd 鹽催化體系被 Kazuhiko Orito [3]等人開發(fā)（圖 4） ， 最佳反應(yīng)條件：催化劑 為 Pb(OAc)2 (5 mol%)， Cu(OAc)2 (50 mol%)，溶劑為甲苯，在 120 oC 下回流 2 h， CO 由 MPa 的 CO 氣球 （ CO+1/2O2） 提供。該體系底物適應(yīng)性比較好， 收率 在 59~99%。 圖 4 鈀鹽和銅鹽催化的 CO 與 β氨基醇 的反應(yīng) （三）二氧化碳作為羰基源合成噁唑啉酮 以 CO2 作為羰基源合成 噁唑啉酮 類化合物，其反應(yīng)途徑主要有四種： 1）氮雜環(huán)丙烷與 CO2 的環(huán)化反應(yīng) [47]； 2）炔丙胺與 CO2 的羧化環(huán)化反應(yīng) [8]； 3）炔丙醇、一級胺與 CO2 的三組分反應(yīng)； 4） β氨基醇 與 CO2 的反應(yīng)?；诒菊撐难芯康膬?nèi)容， 這里重點介紹 β氨基醇 與 CO2 合成 噁唑啉酮 的反應(yīng)和炔丙醇、一級胺與 CO2 的三組分反應(yīng)。 上世紀九十年代初， Yasuhiko Kubota [9]等報道了在常溫常壓下 由 β氨基醇 與CO2 反應(yīng)合成噁唑啉酮的磷配體、 Et3N 和全鹵代烷（如 Ph3P、 Et3N、 CCl4）體 5 系 （圖 5） 。將等摩爾量的 β氨基醇、 Ph3P 和 Et3N 溶于乙腈，在 MPa 的 CO2條件下，加入 與 β氨基醇等摩爾量 的 CCl4 后，反應(yīng)在常溫下即可發(fā)生 ，反應(yīng) 20h后結(jié)束。該 體系對于烷基取代的 β氨基醇具有 較好的適用性（ 收率 為 51~93%），γ 氨基醇 反應(yīng)性較差，主要生成六元環(huán)的環(huán)狀氨基甲酸酯， 但當(dāng) 氨基醇中 氨基與羥基之間的碳鏈增長后， 氨基甲酸酯的 收率降低，主要 主產(chǎn)物變?yōu)?由一分子CO2 與兩分子 β氨基醇構(gòu)成的線型尿素衍生物 HO(CH2)nNHCONH(CH2)nOH (n = 4, 5, 6)。此外，六氯乙烷也適用于該體系，磷（ Ⅲ ）的其他化合物，如 Bu3P、 (PhO)3P和 (MeO)3P 跟 Ph3P 一樣也表現(xiàn)出反應(yīng)活性。 圖 5 三組分催化劑催化的 β氨基醇 與 CO2 的反應(yīng) 后來 ， Marta Feroci [10]等 發(fā)展 了一個用 電解的方式實現(xiàn) 手性 β氨基醇和 CO2直接合成手性噁唑啉酮的方法 （圖 6） 。通過控制恒定電流電解手性 β氨基醇溶液（ MeCN—TEAP 為電解質(zhì)溶液，分隔型電解槽），然后鼓入 CO2 氣泡，加入TsCl，反應(yīng)便可以發(fā)生 。這種方法底物適應(yīng)性好，各種手性噁唑啉酮都有較好的收率（ 66~88%）， 其中 二級胺的反應(yīng) 活 性不如一級胺，此外還檢測到少量 TsCl與 β氨基醇反應(yīng)生成的副產(chǎn)物對甲苯磺酰氨基醇（ 7~27%）。最后，很奇特的一點是 ，當(dāng)把 β氨基醇 加入到經(jīng)過 電解的 MeCN–TEAP 陰極液中時，產(chǎn)物噁唑啉酮也以較好的收率（ 76%）生成，作者認為電解 MeCN–TEAP 可能會生成 ?CH2CN陰離子，因此，跟陰極使 氨基 N—H 鍵斷裂一樣，氨基也可以通過堿 ?CH2CN 的作用去質(zhì)子化形成氮負離子從而使反應(yīng)發(fā)生。 圖 6 電解法合成噁唑啉酮的反應(yīng) 20xx 年， Jairo Paz [11]等報道了在四甲基苯胍和磷親電體的存在下通過 β氨基醇與 CO2 反應(yīng)合成噁唑啉酮的反應(yīng) （圖 7）， 磷親電體 為磷酸酯類化合物 ， 反應(yīng)加入量為 110 mol%。反應(yīng)中 將磷親電體逐滴加入 –40 176。C 的含有 β氨基醇和四甲 6 基苯胍的 CO2 乙腈飽和溶液，然后反應(yīng)體系的溫度會緩慢 地 達到室溫 ， 不管 β氨基醇上取代基的位阻效應(yīng)大還是小，是缺電子還是富電子，噁唑啉酮都以比較高的收率生成，分離收率大都在 70%以上。此外， β氨基 硫醇也有較高的反應(yīng)活性（ 2氨基 3巰基丙酸乙酯，磷親電體用疊氮磷酸二苯酯，分離收率為 73%）。至于該反應(yīng)立體化學(xué)的結(jié)果，表面上得到立體構(gòu)型保留的產(chǎn)物。 圖 7 有機堿、磷親電體催化的 CO2 與 β氨基醇 的反應(yīng) 最近， Siong Wan Foo [12]等人利用堿金屬碳酸鹽（如 Cs2CO3）作為催化劑，實現(xiàn)了在常壓下 β氨基醇與 CO2 經(jīng)過脫水合成噁唑啉酮類化合物的反應(yīng) （圖 8） ， MPa 的 CO2 足以使反應(yīng)發(fā)生，并且在體系中不需要專門的脫水劑。反應(yīng)后形成立體構(gòu)型保留的噁唑啉酮類化合物。 圖 8 堿金屬碳酸鹽 催化的 CO2 與 β氨基醇 的反應(yīng) 三、炔丙醇、 CO2和二級胺三組分反應(yīng)合成氨基甲酸酯類化合物 早在 1987 年， Christian Bruneau [13]報道了使用 [RuCl2(NBD)]n 作為催化劑，由炔丙醇、二級胺與 CO2 合成鏈狀氨基甲酸酯類化合物的 三組分 反應(yīng) （圖 9），最優(yōu)反應(yīng)條件：當(dāng)量的炔丙醇和二級胺 ， [RuCl2(NBD)]n（ 2mol%）， CO2 初始壓力為 50 MPa，乙腈為溶劑， 在 70 oC 下反應(yīng) 20 h。作者對醇和胺進行了拓展，但反應(yīng)效果均比較差，收率在 12~40%。 圖 9 [RuCl2(NBD)]n 催化的 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng) 然后，作者對炔丙醇醚的反應(yīng)性也做了考察 （圖 10） ，發(fā)現(xiàn)有三種產(chǎn)物生成， 7 但收率很低，均不足 20%。當(dāng)把催化劑換成 RuCl2(PMe2Ph)(pcymene)的時候，二乙胺的三種反應(yīng)產(chǎn)物的收率分別為 16%、 18%、 6%，說明這種催化劑的催化效果要更好一些。 圖 10 [RuCl2(NBD)]n 催化的 CO二級胺和炔丙醇 醚 三組分反應(yīng) 同年， Yoshiyuki Sasaki [14]報道了使用 Ru3(CO)12 作為催化劑，由炔丙醇、二級胺與 CO2 一步合成鏈狀氨基甲酸酯類化合物的反應(yīng) （圖 11） ，最優(yōu)條件為乙腈5 mL， Ru3(CO)12（ 1 mol%），胺（ 倍化學(xué)計量 ），炔丙醇， CO2 初始壓力為50 MPa， 在 80 oC 下反應(yīng) 20 h。用二乙胺和不同的炔丙醇反應(yīng)時，鏈狀氨基甲酸酯類化合物的 收率 均在 50%以上 。 圖 11 Ru3(CO)12 催化的 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng) 但是將胺換為嗎啉，產(chǎn)物的組成發(fā)生了很大的變化，嗎啉反應(yīng)后的主產(chǎn)物變成 β氨基酮，還有少量副產(chǎn)物酰胺，氨基甲酸酯的 收率 很低，只有 4%（圖 12） 。 8 圖 12 Ru3(CO)12 催化的 CO 嗎啉 和炔丙醇三組分反應(yīng) 伯胺正丙胺反應(yīng)后的產(chǎn)物則變成了具有環(huán)內(nèi)碳碳雙鍵的環(huán)狀氨基甲酸酯， 收率很低， 如 圖 13 所示： 圖 13 Ru3(CO)12 催化的 CO 正丙胺 和炔丙醇三組分反應(yīng) 20xx 年，江煥峰老師 [15]課題組報道了一個在無催化劑無溶劑的條件下由炔丙醇、二級胺和 CO2 生成氨基甲酸酯的反應(yīng) （圖 14）， 該反應(yīng) 的缺點是 需要加入兩倍化學(xué)計量的胺，而且 CO2 壓力很高（ 14 MPa），反應(yīng)時間 也 很長（ 48 h）。 圖 14 無催化劑無溶劑條件下 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng) 基于研究，作者提出了一個可能的反應(yīng)機理 （圖 15） ，首先 CO2 插入 炔丙醇羥基的氧氫鍵 與二級胺形成 烷基碳酸 鹽，然后 烷基碳酸 負離子進攻碳碳三鍵，離去一分子胺，生成 α亞甲基環(huán)狀碳酸酯，接著環(huán)狀碳酸酯發(fā)生氨解形成烯醇式中間體，最后經(jīng)烯醇異構(gòu)化形成最終產(chǎn)物。 9 圖 15 無催化劑無溶劑條件下 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng)機理 后來，江煥峰老師 [16] 課 題 組 又 報 道 了 一 個 使用銀鹽和 DBU（ 1,8diazabicyclo[]undec7ene）為催化劑，在 溶劑 1,4二氧六環(huán)中由炔丙醇、二級胺和 CO2 生成氨基甲酸酯的反應(yīng) （圖 16） 。作者發(fā)現(xiàn)，銀鹽負離子對該反應(yīng)的影響很小，但不同的有機堿對該反應(yīng)有顯著的影響。 圖 16 乙酸銀和 DBU 催化的 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng) 該 體系 底物適應(yīng)性好，不同的炔丙醇和二級胺都有較高的收率（ 70~93%），但是對于位阻效應(yīng)較大的二異丙胺反應(yīng)性差，沒有相應(yīng)的產(chǎn)物生成。作者經(jīng)過研究，提出了可能的反應(yīng)機理 （圖 17） ，首先， CO2 在有機堿 DBU 和乙酸銀的存在下 插入炔丙醇羥基的氧氫鍵 形成 烷基碳 酸鹽， 烷基碳 酸負離子親核進攻活化了的碳碳三鍵，關(guān)環(huán)并 質(zhì)子化 脫去銀后生成 α亞甲基環(huán)狀碳酸酯 4，之后二級胺親核進攻空間位阻較小的那個 碳氧鍵 發(fā)生 酯的 氨解 反應(yīng) 形成烯醇式中間體 5，最后經(jīng) 烯醇異構(gòu)化生成最終產(chǎn)物。 圖 17 乙酸銀和 DBU 催化的 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng)機理 10 去年 ， 本 課題組 [18]發(fā)展了一種 Ag2WO4/Ph3P 雙功能化的催化體系 （圖 21） ，該催化體系不需要額外加入溶劑，對 CO炔丙醇、一級胺或二級胺的三組分反應(yīng)具 有很好的催化效果（分離收率為 70~95%），但當(dāng)胺為芳香胺或炔丙醇為芳香基團取代的內(nèi)炔型炔丙醇時，反應(yīng)效果很差，甚至不反應(yīng)。 圖 21 Ag2WO4/Ph3P 催化的 炔丙醇、胺和 CO2 三組分反應(yīng) 至于反應(yīng)機理 （圖 22） ，與之前的 敘述 一樣，都是 CO2 先與炔丙醇反應(yīng)生成α亞甲基環(huán)狀碳酸酯，然后再經(jīng)過酯的氨解形成鏈狀氨基甲酸酯， 二級胺反應(yīng)到這兒就終止了，產(chǎn)物是鏈狀氨基甲酸酯，但是， 對于一級胺， 氨基上還剩余一個氫原子，于是氨基 會 進攻酮羰基 關(guān)環(huán) ，再脫水 生成噁唑啉酮類化合物。 圖 22 Ag2WO4/Ph3P 催化的 炔丙醇、胺和 CO2 三組分反應(yīng) 機理 20xx 年， 本 課題組 [17]發(fā)展了一種雙功能化的催化劑 [(PPh3)2Ag]2CO3，這種催化劑可以同時活化 CO2 和炔丙醇，從而使 CO2 和炔丙醇在 室溫 常壓下高 收率 地生成 α亞甲基環(huán)狀碳酸酯 （圖 18） 。尤其是，該催化體系對炔丙醇、二級胺和CO2 反應(yīng)合成鏈狀氨基甲酸酯的反應(yīng)同樣具有很好的效果，對于大多數(shù)氨基甲酸酯，分離收率都比較高（ 68~98%）。但是，跟之前文獻報道的一樣，對于二異丙胺，沒有相應(yīng)的產(chǎn)物生成。 11 圖 18 Ag2CO Ph3P 催化的 CO二級胺和炔丙醇三組分反應(yīng) 為了研究該反應(yīng)的機理，做了 13C 同位素標記實驗和 分步實驗 （圖 19） ， 結(jié)果顯示產(chǎn)物中的羰基碳來源于 CO2， α亞甲基環(huán)狀碳酸酯與二級胺在無催化劑的條件下 1 h 就完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基甲酸酯。 圖 19 同位素標記實驗與分步實驗 根據(jù)實驗結(jié)果、 NMR 分析以及 DFT 計算，作者提出了下邊的反應(yīng)機理 （圖20） ，碳酸銀和三苯基膦結(jié)合成配合物，然后同時活化 CO2 和炔丙醇的碳碳三鍵，CO2 插入 炔丙醇 羥基的氧氫鍵 形成 烷基碳 酸鹽 ，烷基碳 酸負離子親核進攻活化了的碳碳三鍵，關(guān)環(huán)并 經(jīng)過質(zhì)子化 脫去銀后生成 α亞甲基環(huán)狀碳酸酯。 之后二級胺親核進攻空間位阻較小的那個 碳氧鍵 發(fā)生 酯的 氨解形成烯醇式中間體，最后 經(jīng) 烯醇異構(gòu)化生成最終產(chǎn)物。 12 圖 20 Ag2CO Ph3P 催化的炔丙醇、二級胺和 CO2 三組分反應(yīng)機理 四、課題設(shè)計 之前報道的合成噁唑啉酮類化合物的方法不是反應(yīng)條件苛刻，就是需要使用昂貴的構(gòu)建模塊和犧牲試劑， 存在很多不足之處。 根據(jù)炔丙醇、二級胺和 CO2三組分反應(yīng)生成鏈狀氨基甲酸酯的實驗結(jié)果以及 β氨基醇與 CO2 反應(yīng)生成噁唑啉酮類化合物的文獻報道，我們 計劃 發(fā)展一個有機堿體系，利用炔丙醇、 β氨基醇和 CO2 三組分反應(yīng)制備環(huán)狀氨基甲酸酯，即噁唑啉酮類化合物，為噁唑啉酮類化合物的合成發(fā)展一種新的途徑。 圖 23 設(shè)想的反應(yīng)歷程 設(shè)想的反應(yīng)歷程如 圖 23 所示，首先 CO2 與炔丙醇反應(yīng)生成 α亞甲基環(huán)狀碳 13 酸酯，然后 β氨基醇 的氨基親核進攻 α亞甲基環(huán)狀碳酸酯中位阻效應(yīng)較小的碳氧 鍵，發(fā)生酯 的 氨解 反應(yīng) 形成中間體 1，中間體 1 烯醇異構(gòu)化形成中間體 2，最后中間體 2 發(fā)生分子內(nèi)酯交換反應(yīng)，離去一分子 β羥基酮，生成最終產(chǎn)物。 14 第三章 結(jié)果與討論 一