【文章內(nèi)容簡介】 ......................................................29 第五章 實(shí)驗(yàn)總結(jié) ....................................................................................................................30 參考文獻(xiàn) ................................................................................................................................31 致謝 .......................................................................................................................................33 附錄： ....................................................................................................................................34 1 第一章 緒論 手性是一切生物的基本特征。構(gòu)成生物體系的大多數(shù)生物大分子的重要構(gòu)件僅以單一的對(duì)映形態(tài)存在。手性對(duì)映體在性質(zhì)上往往表示出差異，有時(shí)甚至表現(xiàn)出百花截然不同的性質(zhì) [12]。隨著科學(xué)的發(fā)展和人們生活水平的提高，對(duì)于手性藥物的高附加值已越來越被社會(huì)和人們 所重視，許 多的藥物已被相 應(yīng)的法律 法規(guī) 約束不能以消旋體的形式 上市，從而手性藥物也已經(jīng)成為制藥和精細(xì)化工業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn) [3]。 手性藥物具有光學(xué)活性。（ 一個(gè)物質(zhì)旋轉(zhuǎn) 偏振光 振動(dòng)平面的 能力 稱為光學(xué)活性，而該物質(zhì)被稱為光學(xué)活性物質(zhì)。只有含有手性碳的分子才具有光學(xué)活性 [4]。 ） 長期以來 人們只能通過一般的化學(xué)方法來獲得手性藥物，得到的產(chǎn)物光學(xué)性 (e e%)不高，產(chǎn)物的途徑。 在眾多的不對(duì)稱合成中反應(yīng)中，人類獲取具有生物活性光學(xué)純化合物的最有了展前途的是不對(duì)稱催化法 [5]。而在這一領(lǐng)域中，硫醚的不對(duì)稱氧化反應(yīng)一直愛到廣泛的關(guān)注。通過對(duì) 潛手性 硫醚的不對(duì)稱 氧化 反應(yīng) 是制備手性亞 砜 的最直接方法 ， 手性亞 砜是一種具有弧電子對(duì)，結(jié)構(gòu)是呈錐形結(jié)構(gòu)的物質(zhì)（圖 1） [6]。 人們早已知道手性亞 砜的消旋化能量和消旋溫度較高（分別為 146～ 176KJ/mol 和 200℃） ，所以其在化學(xué)反應(yīng)過程中是比較穩(wěn)定的。手性亞 砜 可以 作為手性輔劑和中間體用于合成復(fù)雜的手性天然物；作為手配體或手性催化劑用于多種不對(duì)稱催化反應(yīng)；作為手性藥物用于治療胃潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑（如 esomeprazole）等 [7]。 圖（ 1） 而離子液體作為一種高效的共溶劑和溶劑，由于其在反應(yīng)中表現(xiàn)出來的良好性質(zhì)，不容易揮發(fā)、強(qiáng)極性、疏水性等。 本文主要就在離子液體中通過對(duì)潛手性的硫醚進(jìn)行不對(duì)稱氧化生成手性亞 砜 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 通過其與傳統(tǒng)的有機(jī)不對(duì)稱反應(yīng)的對(duì)比 對(duì)其反應(yīng) 規(guī)律作出一些 初步的研究 。 離子液體的 發(fā)展歷史和 概念 離子液體的發(fā)展歷史 2 離 子液體可以看作是新型 溶劑，也可以看作是具有一定應(yīng)用歷史的功能材料。正是因?yàn)槿绱?，?duì)離子液體的稱謂比較多，如室溫離子液體、室溫溶鹽、離子液體、室溫有機(jī)鹽等。隨著人們對(duì)離子液體的深入研究，人們認(rèn)為把熔點(diǎn)定義在室溫附近太狹窄，有些離子化合物的熔點(diǎn)高于室溫但低于水的沸點(diǎn)。因此，最近人們把溶點(diǎn)低于100 攝氏度的離子化合物稱為離子 液體 [8]。 1914 年首先發(fā)現(xiàn)的離子液體是乙胺硝酸鹽 (EtNH3NO3)。 20 世紀(jì) 40 年代， Hurey等在尋找一種溫和的混合物電解 Al2O3時(shí)，把 N甲基吡啶加入 AlCl3中，兩個(gè)固體的混合物在加熱后變成了無色透明的液體，這一偶然的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了當(dāng)今離子液體的原型，即第一代離子液體 [8]。 但其遇水表現(xiàn)得非常不穩(wěn)定，尋找穩(wěn)定的離子液體一直是人們的愿望。直到 1986 年 Seddon 等在 Nature 上發(fā)表論文，報(bào)道采用 N,N二烷基咪唑鎓與三氯化鋁給成的離子液體作為非水溶劑，研究過渡金屬配合物的電子吸收光譜[9]。 20世紀(jì) 80年代早期，英國 BP公司和法國的 IFP 等研究機(jī)構(gòu)開始較系統(tǒng)地探索離子液體作為溶劑和催化劑的可能性。在 1992 年，當(dāng) Wilkings 和 Zaworotko 合成四氟硼酸鹽離子液體時(shí)，才意 味著第二代離子液體的產(chǎn)生，同時(shí)也是離子液體方法的誕生[10]。后來合成出的六氟磷酸鹽離子液體和四氟硼酸鹽離子液體成為離子液體的主力軍[8]。 再到 1996 年， Gratzel 等發(fā)表了有關(guān)含 — CF3和其它氟代烷基離子液體合成和性能的研究。這類離子液體對(duì)水穩(wěn)定，不發(fā)生水解反應(yīng)，即使將 [BMIM][(CF3SO2)2N]與過量水于 100℃反應(yīng) 24H 小時(shí)也未發(fā)現(xiàn)分解現(xiàn)象。同時(shí)這類離子液體具有低的黏度、高的電導(dǎo)率、高的熱穩(wěn)定性等優(yōu)良性能 [8]。在這以后離子液體才得以被廣泛開發(fā)和利用。隨著綠色化學(xué)概念的產(chǎn)生，這方面的研究更 趨于活躍。北大本洋化約組織（ NATO）于 20xx 年召開了有關(guān)離子液體的會(huì)議 [11]；歐盟制定了離子液體的研究計(jì)劃 [12]；日本有關(guān)離子液體的研究也很活躍 [13]。 目前離子液體不再只是實(shí)驗(yàn)室用樣品，默克（ Merk）等許多公司已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)離子液體作為商品出售， Merk 公司的產(chǎn)品多達(dá) 150 種。據(jù)報(bào)道 20xx 年離子液體的產(chǎn)值約為 100 萬美元，到 20xx 年已達(dá) 億美元。時(shí)至今日離子液體作為一種強(qiáng)勢商品必然有著可觀的 經(jīng)濟(jì) 規(guī)模 和效益 。 離子液體的概念 離子液體（ Ionic liquids）是由有機(jī)陽離 子和無機(jī)或有機(jī)陰離子構(gòu)成的、在室溫或較低溫（ 100℃）下呈液態(tài)的鹽類，通常稱為室溫離子液體 (Roomtemperature ionic liquids)。 離子液體的理化性質(zhì) 離子液體的理化性質(zhì)對(duì)以其為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行的生物、化學(xué)反應(yīng)有著重要的影響， 3 其熔點(diǎn)、熱穩(wěn)定性、溶解性能、粘度、密度、極性等與反應(yīng)溫度、反應(yīng)速度、反應(yīng)的選擇性、反應(yīng)器的形式及產(chǎn)品與離子液體的分離等密切相關(guān)。 1） 極性 ~, 與短鏈醇的極性相似 2） 溶解性 化合物，水，超臨界 CO2 3） 粘度 高 4） 酸堿度 偏酸性，與合成、分離純化方法有關(guān) 5） 穩(wěn)定性 300 oC以上非常穩(wěn)定 6） 熔點(diǎn) 高，與陰陽離子密切相關(guān) 7） 密度 與陰陽離子組成密切相關(guān) [14] 目前，常用的離子液體主要是由咪唑類或吡啶類陽離子和一系列陰離子如四氟硼酸、六氟磷酸等組成的，如 1烷基 3甲基咪唑六氟磷酸。 離子液體的分類 離子液體的種類分為：常規(guī)離子液體、手性離子液體、功能化離子液體 [15]。 常規(guī)離子液體 AlCl3 是最早研究的常規(guī)離子液體，但由于其不穩(wěn)定一直不是研究的重點(diǎn)，所以在此一般不包括其。 常規(guī)離子 液體的陽離子一般為含有 N或 P的有機(jī)大離子，其中季銨類離子包括 [16]： 1）咪唑離子 [im]+及其取代衍生物。 咪唑離子的兩個(gè) N 原子是相同的，如 N,N/（或 1， 3） 取代的咪唑離子記為 [R1R3im]+， N乙基 N/甲基咪唑離子記為 [emim]+,若 2位上還有取代基則記為 [R1R2R3im]+。 2)吡啶離子鍵 [Py]及其衍生物。吡啶離子的 N 原子上有取代基 R 則記為 [Rpy]+。 3）季銨離子 [R4N]+。 R4 表示 N 原子上的四個(gè)取代基，如二甲基乙基丁基銨可簡記為 [N1124]。 其中最穩(wěn)定的、最常見的是烷 基取代的咪唑陽離子，而且能通過調(diào)整烷基取代基的長度和對(duì)稱性可以形容低熔點(diǎn)的咪唑類離子液體。下 表 （ 1）為一些常見的 研究得較多的的 常規(guī) 陽、陰 離子液體組成： 表（ 1） [16] 4 手性離子液體 大家都知道 手性的 研究在生命科學(xué)、制藥以及材料科學(xué)中起著極為生要的作用。手性離子除具有一般手性物體的功能特征外，還具有一般液體材料沒有的優(yōu)異特性，如： [15] 1) 較低的揮發(fā)性和在常溫下幾乎觀察不到的蒸汽壓； 2) 非易燃性； 3) 對(duì)許多有機(jī)和無機(jī)手有良好的溶解性； 4) 是一類極性的、非配位的溶劑； 5) 有非常寬的液態(tài)范圍； 6) 可通過選擇陰、陽離子對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行調(diào)控。 離子液體在許多的化學(xué)反應(yīng)中取代了傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑，避免了有毒物質(zhì)的產(chǎn)生，對(duì)環(huán)境表示了友好。因此手性離子液體是名符其實(shí)的“綠色溶液”，同時(shí)其也被廣泛用到各個(gè)科學(xué)領(lǐng)域。 功能化離子液體 離子液體被稱為“設(shè)計(jì)者的溶劑” [17]， 原因就是離子液體是一類特殊的液體熔融鹽，具有優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)以及可以可修飾、調(diào)變的陰陽離子結(jié)構(gòu)，這種離子液體經(jīng)過設(shè)計(jì)而滿足特定需求的專一的離子液體就是功能化的了。其的物理和化學(xué)性質(zhì)都會(huì)因人們的需要而進(jìn)行調(diào)整和改變。調(diào)變化學(xué)性質(zhì)的功能 化離子近年來受到高度重視[18]， 不同官能團(tuán)的引入實(shí)現(xiàn)了離子液體特定的功能化要求，含質(zhì)子酸的離子液體 [19]、含手性中心的離子液體 [20]、具有配體性質(zhì)的離子液體 [21]都已見報(bào)道。 功能離子液體大體包括：含羥基的功能化離子液體、含醚基的功能化離子液體、含巰基的功能化離子液體、含酯基的功能化離子液體、 Bronsted 酸性離子液體、含配位基的功能化離子液體。 [22] 離子液體的重復(fù)利用問題 離子液體的價(jià)格比有機(jī)溶劑昂貴得多。因此，欲將離子液體應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，除了降低離子液體的生產(chǎn)成本，還必須很好 地解決離子液體的回收及循環(huán)使用這一重要問題。目前，分離產(chǎn)物、回收離子液體的主要方法有萃取法、蒸餾法、柱層析法和超臨界二氧化碳法。高效回收離子液體新技術(shù)的問世將極大地加速與離子液體相關(guān)的研究和應(yīng)用的進(jìn)程。 離子液體發(fā)展的瓶頸 離子液體雖然作為一種新式的反應(yīng)介質(zhì)被上重視起來，但在離子液體中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)過程非常復(fù)雜，很多的機(jī)理還沒被很好的搞清楚。 在生物催化不對(duì)稱氧化反應(yīng) 5 方面，還是缺少 研究離子液體與酶分子的相互作用，闡明離子液體對(duì)酶分子構(gòu)象的影響規(guī)律 ,進(jìn)而揭示離子液體對(duì)酶反應(yīng)特性影響之分子基礎(chǔ)的報(bào)道。這無 疑將極大地阻礙相關(guān)的研究和應(yīng)用。可見，加強(qiáng)離子液體中生物催化的基礎(chǔ)理論研究具有重要的意義。 手性亞 砜 和不對(duì)稱氧化反應(yīng) 手性亞 砜 手性亞 砜 的概念 手性亞 砜 是可以作為手性輔助劑和中間體用于合成復(fù)雜的手性天然化合物；作為手性配體或手性催化劑用于多種不對(duì)稱催化反應(yīng)；作為手性藥物用于治療胃潰瘍的質(zhì)子泵（如 esomeprazole） 等 [23]。 手性亞 砜 的性質(zhì) 1）手性亞 砜 具有光學(xué)活性。手性亞 砜 具有高度的光學(xué)穩(wěn)定性， 由大多數(shù)亞砜的熱力學(xué)常數(shù)計(jì)算表明 ， 亞砜的兩個(gè)異構(gòu)體要在 200 ℃左右 才能發(fā)生轉(zhuǎn)化或消旋化 。光學(xué)活性的亞 砜 已廣泛被用于手性藥手的合成以及其它不對(duì)稱合成中 ,因此，選擇性制備手性亞 砜 具有較大的理論意義和應(yīng)用前景 [24]。 2）手性亞 砜 具有較好的手性傳遞性。引言中提到 手性亞 砜 是一種具有弧電子對(duì)，結(jié)構(gòu)是呈錐形結(jié)構(gòu)的物質(zhì)， 與其它手性基團(tuán)相比 ， 它至少有三個(gè)具有明顯位阻和電子差異的取代基 ， 即氧原子 ， 孤對(duì)電子 ， 兩個(gè)烷基或芳基 。 當(dāng)兩個(gè)烷基或芳基不同時(shí) ，亞砜就具有光學(xué)活性 。 手性亞砜基團(tuán)能使鄰近的甚至遠(yuǎn)端的反應(yīng)中心發(fā)生不對(duì)稱反應(yīng)。 3） 兩種構(gòu)型的對(duì)映體都能夠得到。通過選用不同的反應(yīng)條件 ， 可分別合成 出兩種構(gòu)型的對(duì)映體 [25]。 手性亞 砜 的用途 由于 手性亞 砜 具有高度的光學(xué)活性、較好的手性傳遞性，所以其在手性藥物和其它手性物質(zhì)具有很大的作用和用途 ： 1） 手性輔助試劑和手性中間體。 在過去的 20 年中，手性亞砜化合物作為手性輔助試劑在不對(duì)稱合成領(lǐng)域中的應(yīng)用呈指數(shù)級(jí)的增長，確立了手性亞砜官能團(tuán)在碳碳鍵和碳雜鍵的形成過程中是有效的、最通用的手性控制因素之一 [26]。 手性亞砜除了作為手性輔助劑在不對(duì)稱合成中的用途，作為手性中間體也是其很重要的一個(gè)方面，其良好的手性傳遞性引起了很多科學(xué)工作者的關(guān)注。 我國黃量 、周維善、李焰、白東魯、曾志宏等課題組在這方面已經(jīng)做了不少工作 [27]。 6 2)手性配體和手性催化劑。 手性亞砜及其衍生物近年來迅速發(fā)展為一類新型手性催化劑和配體 ， 用于不對(duì)稱烯丙基化、 (雜 )DielsAlder 環(huán)加成和氫化等反應(yīng)。例如 ，對(duì)甲苯基甲基亞砜首次被作為催化劑 (或者稱促進(jìn)劑 ) 促進(jìn)烯丙基三氯硅烷與亞胺的加成反應(yīng) ， 盡管需要 3 倍于亞胺的量的手性亞砜來催化。亞磺酰基亞胺已經(jīng)被發(fā)展成易制和高效的手性配體 ， 例如雙亞磺?；鶃啺?BISOX 2（圖 ） 在雜 DielsAlder 反應(yīng)取得 98 %ee 。隨著這 類配體合成方法的不斷改進(jìn) ， 這類配體將進(jìn)一步得到發(fā)展。 3） 手性藥物。 Esomeprazole 3（圖 ） 為代表的一系列質(zhì)子泵抑制