mapk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與疼痛敏化調(diào)控研究進展(編輯修改稿)
2024-10-06 01:11 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 酶激酶（Raf）、MEK磷酸化、使ERK磷酸化并激活。炎癥和神經(jīng)損傷導(dǎo)致DRG神經(jīng)元中基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成的改變，例如炎癥后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）已知在trkA表達的小型和中型DRG神經(jīng)元中合成增加，相反神經(jīng)損傷后增加的BDNF是發(fā)生在解剖學(xué)上的中到大型DRG神經(jīng)元。最近顯示：外周炎癥和坐骨神經(jīng)損傷后ERK激活能調(diào)節(jié)初級傳入神經(jīng)元中BDNF的表達，注射弗氏完全佐劑(CFA) 1d后外周炎癥引起ERK磷酸化增加，主要發(fā)生在有trkA表達的小型和中型DRG神經(jīng)元中。用MEK抑制劑U0126治療能逆轉(zhuǎn)CFA注射引發(fā)的痛敏和DRG神經(jīng)元中pERK和BDNF的增加。相反，神經(jīng)損傷后14d，神經(jīng)斷離主要引起中到大型DRG神經(jīng)元和衛(wèi)星狀膠質(zhì)細胞中ERK激活。U0126能抑制神經(jīng)斷離后引發(fā)的自殘行為并逆轉(zhuǎn)pERK和BDNF的增加。為了闡明內(nèi)源性NGF的改變是否觸發(fā)pERK和BDNF表達的變化與外周炎癥和神經(jīng)斷離術(shù)后所見的一致，有研究嘗試了在大鼠鞘內(nèi)注射重組hNGF和抗NGF物質(zhì)。在這個實驗中，鞘內(nèi)應(yīng)用NGF引起了pERK和BDNF標記細胞的增加，且主要是在小直徑的神經(jīng)元中；而應(yīng)用抗NGF，引起pERK和BDNF的增加，發(fā)生在中至大直徑的DRG神經(jīng)元中。這些發(fā)現(xiàn)表明：外周炎癥和神經(jīng)斷離后初級傳入纖維中ERK激活發(fā)生在DRG神經(jīng)元的類型中，通過改變靶源性NGF，促進持續(xù)炎癥和神經(jīng)病理痛的發(fā)生，通過BDNF表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)控p38激活和DRG神經(jīng)元的基因表達。 ERK激活和脊髓背角神經(jīng)元中基因表達 最近，一些研究表明：ERK在一種特征性的慢性疼痛狀態(tài)即持續(xù)性痛敏（對熱、機械刺激發(fā)生痛覺過敏）發(fā)揮作用。角叉菜膠、完全弗氏佐劑注入爪部引發(fā)炎癥后能導(dǎo)致持續(xù)的炎性痛敏，脊髓背角神經(jīng)元ERK能被上述刺激磷酸化，其炎性痛敏能被ERK抑制劑所激活。另有研究表明，急性傷害性刺激如福爾馬林或辣椒素，能引起脊髓ERK的磷酸化，一種MEK抑制劑PD98059能減少皮下注射福爾馬林所引起的急性痛反應(yīng)，這表明在急性（30~60min短時間）傷害性感受過程中ERK存在非轉(zhuǎn)錄機制角色。ERK不僅通過非轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生短時程功能變化，也通過增加基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生長時程適應(yīng)性變化。例如激活的ERK從胞漿移位到核內(nèi)，激活RsK2，接著將絲氨酸1
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