【文章內(nèi)容簡介】 人工控制時(shí)期，是優(yōu)先發(fā)展 F1動(dòng)物。 常用的 F1動(dòng)物 F1 ♀ X ♂ AKD2F1 BA2GF1 BCF1 B6AF1 B6D1F1 CAF1 CAKF1 C3BF1 AKRDBA/2 C57BL A2G C57BL BALB/c C57BL A C57BL/6 DBA/1 BALB/c A BALB/c AKR C3H C57BL 六 、 封閉群動(dòng)物 ⒈ 基本概念： 不以近交形式進(jìn)行交配 ， 也不引入任何外來血緣 ， 在封閉條件下交配繁殖 ， 從而保持群體的一般遺傳特性 ， 又具有雜合性 ， 稱為封閉群 （ Closed colony） ， 也稱遠(yuǎn)交系 （ 群 ） 。 我國制定的標(biāo)準(zhǔn)作如下定義： 以非近親交配方式進(jìn)行繁殖生產(chǎn)的一個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種群 ， 在不從其外部引入新個(gè)體的條件下 ，至少連續(xù)繁殖 4代以上 ， 稱為一個(gè)封閉群 ， 或叫遠(yuǎn)交群 。 不同基因型的動(dòng)物以封閉群動(dòng)物為代表，又可分為遠(yuǎn)交種和突變種兩類。遠(yuǎn)交種又稱非近交系，是一個(gè)長時(shí)期與外界隔離，雌雄個(gè)體之間能夠隨機(jī)交配的動(dòng)物群，其遺傳組成比較接近于自然狀態(tài)下的動(dòng)物群結(jié)構(gòu)。 突變種是指攜帶個(gè)別突變基因的封閉群。這些突變可能是以純合或雜合的形式存在于群體之中。培育者除了考慮封閉群的遺傳組成之外，更加注意研究突變基因在封閉群中的保存和遺傳規(guī)律，以及其應(yīng)用價(jià)值。 ⒉命名 遠(yuǎn)交種 除了一些由于歷史原因已廣泛使用的名稱之外，如：Wistar大鼠，一般 用 2～ 4個(gè)大寫英文字母進(jìn)行命名 ，如： NIH（美國國立衛(wèi)生研究院縮寫）小鼠。在大寫字母之前加上由 1個(gè)大寫字母和 1～ 3個(gè)小寫字母構(gòu)成的培育者或保持者的符號(hào)，并且與品種名稱用冒號(hào)隔開，如： N： NIH是由美國國立衛(wèi)生研究院保存的 NIH小鼠， Han： NMRI是由德國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育中心研究所保存的小鼠。 常見的遠(yuǎn)交種有： NIH小鼠、 ICR小鼠、昆明（ KM）小鼠、Wistar（惠斯特）大鼠、 SD(SpragueDawley)大鼠、 Dunkin Harley（頓金 哈萊）豚鼠、日本大耳白兔、中國本兔、 New Zealand兔 等。 突變種 的命名是在遠(yuǎn)交種命名的基礎(chǔ)上加上適當(dāng)?shù)幕蚍?hào)，并且用連字號(hào)相連。基因符號(hào)應(yīng)該用斜體字，如： N： NIH— nu／ nu表示由美國國立衛(wèi)生研究院保存的，帶有純合裸基因的 NIH小鼠； Lac： LACAHh／ +表示英國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心保存的帶有雜合半肢畸形基因的 LACA小鼠。 ⒊特性和應(yīng)用 (1)遠(yuǎn)交種動(dòng)物的遺傳組成具有很高的雜合性，因此，在遺傳中可作為選擇實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)群體，用于對某些性狀遺傳力的研究 。同時(shí)，遠(yuǎn)交種可攜帶大量的隱性有害突變基因，可用于估計(jì)群體對自發(fā)或誘發(fā)突變的遺傳負(fù)荷能力。遠(yuǎn)交種類似于人類群體遺傳異質(zhì)性的遺傳組成。因此，在人類遺傳研究、藥物篩選和毒性試驗(yàn)等方面起著不可替代的作用。 (2)遠(yuǎn)交種具有較強(qiáng)的繁殖力和生活力 ，表現(xiàn)為每胎產(chǎn)仔多、胎間隔短、仔鼠死亡率低、生長快、成熟早、對疾病抵抗力強(qiáng)、壽命長，加之飼養(yǎng)繁殖時(shí)無需詳細(xì)記錄譜系，容易生產(chǎn)，成本低，可大量供應(yīng)，因而廣泛用于預(yù)試驗(yàn)、學(xué)生教學(xué)和一般實(shí)驗(yàn)。 (3)突變種所攜帶的突變基因通常導(dǎo)致動(dòng)物在某些方面的異常，從而可成為生理學(xué)、胚胎學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的模型 。 七 、 突變系動(dòng)物 ⒈ 基本概念： 是指正常染色體的基因發(fā)生了變異的 ， 形成具有各種遺傳缺陷的動(dòng)物 。 基因突變 ： 是指染色體上的一個(gè)位點(diǎn)內(nèi)的遺傳物質(zhì)的變化，或者說是DNA分子鏈中堿基對的改變 。 基因突變可分為： ①可見突變； ②生化突變； ③致死突變，又分為顯性致死和隱形致死； ④條件致死突變。 ①一個(gè)基因決定一個(gè)性狀，如毛色為單基因所決定； ②一個(gè)基因決定幾個(gè)性狀，如裸鼠的無胸腺、無毛是 由基因決定的，可能是一個(gè)基因決定兩個(gè)性狀，也 可能是靠近的兩個(gè)基因不分離的緣故； ③幾個(gè)基因決定一個(gè)性狀，如小鼠 6周齡時(shí)的體重由 30個(gè)基因決定，兔子的高血壓由 3~4個(gè)基因決定。 基因與性狀的關(guān)系 突變系動(dòng)物可分為由 自發(fā)突變 和 人工誘變 兩大類 。 突變系動(dòng)物由于其獨(dú)特的模型性狀，可供某項(xiàng)特殊研究之用，就成為很有科學(xué)價(jià)值的模型動(dòng)物。 20世紀(jì)最先而且最廣泛突破的是培養(yǎng)了多種腫瘤的模型動(dòng)物，為研究人類腫瘤提供了極為方便而有效的研究手段 。 人類疾病有時(shí)可能由單個(gè)基因的突變造成。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，單基因突變所導(dǎo)致的表現(xiàn)異常不僅作為人類疾病的模型，而且也可成為研究有關(guān)形態(tài)、生理、行為、發(fā)育和遺傳等各種生物學(xué)現(xiàn)象不可缺少的實(shí)驗(yàn)材料。如肥胖小鼠，它與人類有相似的肥胖病和糖尿病，肌肉萎縮癥小鼠，它與人類有相似的肌肉萎縮癥，自身免疫小鼠，則與人類的自身免疫性溶血和紅斑狼瘡相似。因此，對突變品系模型性狀的研究對解決人類的疾病將起到重要作用。 突變系動(dòng)物的命名 ， 與同源近交系動(dòng)物的命名相同 ，是在原品種或品系名稱后面加上連字號(hào)和突變基因符號(hào) 。 例如： BALB/c— nu／ nu和 N： NIHnu／ nu 分別表示 BALB／ c品系和 N： NIH品種 ， 具 nu基因的突變系 。 ⒉命名 ⒊常見小鼠突變基因與模型性狀 (1)bg：米黃色基因 (beige)為 13號(hào)常染色體隱性基因。出生時(shí)眼睛色淺 ,成年后眼全變黑，耳和尾色素沉著減少?？勺鳛閏hediakhigashi綜合征（一種白化病）的模型動(dòng)物以及惡性淋巴瘤的模型動(dòng)物。也可作為水貂和牛 aleulian疾病的模型動(dòng)物。對自發(fā)進(jìn)行性肺炎、化膿性感染敏感，用白色鏈球菌、金黃色葡萄球菌或肺炎球菌攻擊死亡率高。自然殺傷細(xì)胞的發(fā)育和功能有缺陷，血液凝固和巨噬細(xì)胞活性有缺陷。 (2)db： 糖尿病基因 (diabetes)為 4號(hào)染色體隱性突變基因，能導(dǎo)致肥胖伴糖尿病。純合子有高血糖癥， 4周齡時(shí)血糖值為300mg／ 100mL， 12周齡時(shí)可達(dá) 500mg／ l00ml，胰島素分泌過多，并且變異較大，壽命短。臨床表現(xiàn)包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、煩渴、多尿等。 (3)Dh： 顯性半肢畸形基因 (dominant hemimelia， Dh)為 1號(hào)染色體上的顯性突變基因。純合致死，雜合子將導(dǎo)致先天性缺脾臟和體液免疫缺陷。淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞增多。對綿羊紅細(xì)胞(SRBC)缺少體液反應(yīng)。血管內(nèi)碳清除率減少。后肢畸形，生殖泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)有缺陷。 (4)nu： 裸基因 (nude， nu)是 8號(hào)常染色體上的隱性突變基因。1962年發(fā)現(xiàn)于英國 Glasgow的 Ruchill醫(yī)院。純合時(shí)，全身無毛且缺胸腺，細(xì)胞免疫反應(yīng)受抑或缺乏，對感染性疾病敏感。雜合子雖帶裸基因，但表型同正常動(dòng)物。雌性裸鼠母性差。由于細(xì)胞免疫缺陷，這種動(dòng)物能接受同種或異種組織移植。 (5)ob： 肥胖基因 (obese)為 6號(hào)染色體隱性基因，純合子導(dǎo)致單純肥胖伴晚期糖尿病。在 4周齡時(shí)肥胖個(gè)體外表上有別于正常個(gè)體。在 8— 9月齡時(shí)，動(dòng)物體重增加到最大值，約為 70g，多種代謝失調(diào)，包括脂肪形成增加、脂肪分解減少。代謝失調(diào)與過食癥和胰島素分泌過多有關(guān)，動(dòng)物在 6～ 9周齡時(shí)，有中度的高血糖，但12～ 16周后自行消失，體溫調(diào)節(jié)有缺陷。 （ 6） scid： 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷基因 (severe bined immunodeficiency， scid)為第 16號(hào)染色體上的隱性突變基因，發(fā)現(xiàn)于 1983年。純合子血清中無免疫球蛋白。淋巴結(jié)、胸腺和脾臟異常變小。胸腺由殘存的髓質(zhì)構(gòu)成，無皮質(zhì)。脾臟和淋巴結(jié)中濾泡缺乏。 T細(xì)胞和 B細(xì)胞數(shù)目大大減少，因此缺乏體液免疫和細(xì)胞免疫功能。 ⒋ 常見大鼠突變基因與模型性狀 （ 1） di： 尿崩癥基因 (diabetes insipidus， di)為第 3號(hào)染色體上隱性突變基因。純合體體重比雜合體和正常動(dòng)物小，呈煩渴、多尿和低滲尿?？勺鳛檫z傳性下丘腦尿崩癥模型。 （ 2)fa：肥胖基因 (fatty， fa)是位于第 5號(hào)染色體上的隱性突變基因。純合體導(dǎo)致動(dòng)物肥胖、飲食亢進(jìn)和血內(nèi)胰島素過多，類似于小鼠肥胖癥。體溫調(diào)節(jié)有缺陷。該綜合征與下丘腦有關(guān)。 （ 3） rnu： 大鼠裸基因 (rowett nude， rnu)是位于第 10號(hào)染色體的隱性突變基因：純合體為裸鼠。有觸須，但彎曲。在頭部或身體其他部位常有短毛出現(xiàn)。 2～ 6周齡時(shí)，皮膚上有棕色磷片狀薄片覆蓋。隨后變得光滑無毛。 6周齡之后，有些個(gè)體長毛，但較正常鼠稀少，并很快脫光。胸腺缺失，為棕色脂肪取代。但可見一個(gè)小而極異常的退化胸腺存在。細(xì)胞免疫缺陷。T細(xì)胞功能退化或缺失。 此外，還有高血壓大鼠（以 SHR最為名貴）、癲癇突變 (tr)大鼠等。 八、遺傳工程動(dòng)物 ⒈ 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物 以實(shí)驗(yàn)方法將外源性目的基因或特定 DNA片斷，導(dǎo)入到動(dòng)物的基因組內(nèi)，進(jìn)而改造原來動(dòng)物的遺傳學(xué)特性，而產(chǎn)生的遺傳工程動(dòng)物 。 ⒉ 基因剔除動(dòng)物 利用同源重組原理，使胚胎干細(xì)胞內(nèi)的目的基因進(jìn)行定點(diǎn)突變 (基因打靶 )，將定點(diǎn)突變的胚胎干細(xì)胞注射到宿主胚胎中，再將胚胎植入假孕母體的子宮內(nèi)，使其發(fā)育成目的基因缺陷的嵌合體，經(jīng)一定方式的交配繁殖后，篩選出目的基因缺陷型的純合子即基因剔除動(dòng)物 。 ⒊ 克隆動(dòng)物