【文章內(nèi)容簡介】 2 * 廠房設(shè)施驗證 評價的內(nèi)容 ?輔助服務(wù)部門的綜合效率 ?安全及建筑物維護 ?工作條件及員工滿意 ?易于監(jiān)督和管理 ?外觀形象 ?產(chǎn)品質(zhì)量 ?與公司的組織機構(gòu)相適應(yīng) ?設(shè)備的利用率 2/1/2023 73 * 廠房設(shè)施驗證 評價的內(nèi)容 ?自然條件或環(huán)境的利用 ?滿足生產(chǎn)能力或需求的能力 ?工廠安全與保衛(wèi) ?與公司的長遠規(guī)劃相協(xié)調(diào) 2/1/2023 74 * 廠房設(shè)施驗證 評價的方法 ?加權(quán)評價法 ?費用對比方法 ?利弊對比分析 2/1/2023 75 * 廠房設(shè)施驗證 廠房設(shè)計 企業(yè)提給設(shè)計院的要求應(yīng)包括的內(nèi)容為： ?企業(yè)的劑型、產(chǎn)品的規(guī)模 ?產(chǎn)品的工藝條件 ?企業(yè)的管理方式（物料轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)班次安排，設(shè)備技術(shù)狀況） ?資金狀況 ?前瞻性、可發(fā)展性 ?GMP規(guī)范要求 ?運行成本、勞動效率 2/1/2023 76 * 廠房設(shè)施驗證 廠房設(shè)計 ?車間體型 車間體型平面上可分為： 條形建筑、塊狀大面積建筑 在高度上可分為多層和單層。 2/1/2023 77 * 廠房設(shè)施驗證 廠房設(shè)計 ?車間體型 多層廠房的優(yōu)點： ?占地少，尤其在老廠房擴建時可能只能采用此種體型； ?對某些劑型，可能可以利用高度差進行重力輸送。 多層廠房的缺點： 2/1/2023 78 * 廠房設(shè)施驗證 廠房設(shè)計 ?車間體型 單層廠房的優(yōu)點： ?可設(shè)計成跨度廠房，柱子減少后分隔房間靈活、緊奏、節(jié)約面積； ?外墻面積最少、能耗少（這對嚴寒或高溫地區(qū)更顯有利）、外界污染也少； ?車間布局可按工藝流程布置得最合理、緊奏，生產(chǎn)過程中交叉污染、混雜的機會也最少； ?投資省、上馬快，尤其對地質(zhì)條件差的地區(qū)，可使基礎(chǔ)投資減少； ?設(shè)備安裝方便； ?物料、半成品及成品輸送有條件采用機械化輸送。 2/1/2023 79 * 廠房設(shè)施驗證 廠房選址及總平面布置 ?老廠房改造時應(yīng)注意的問題 ? 企業(yè)現(xiàn)狀分析 ? 產(chǎn)品狀況 、市場情況、 資金情況 ? 企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)狀況與 GMP的符合程度 （廠區(qū)環(huán)境、總體布局、公用工程系統(tǒng)、 倉儲條件、生產(chǎn)用房、實驗條件） ? 診斷報告（內(nèi)容包括以上兩條還應(yīng)加上 管理現(xiàn)狀診斷） ? 確定改造方案 2/1/2023 80 * 廠房設(shè)施驗證 在硬件準備方面 ?未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為： ?未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型： ? 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略 (股份制改造 、 上市和資本運營 )規(guī)劃好整改 的投資規(guī)模 、 設(shè)計能力和分期建設(shè)的階段劃分： ?并未根據(jù)企業(yè)當前所具備的資金基礎(chǔ)和人員基礎(chǔ)來進行整改； ?沒有一個合理的時間安排 。 一種是沒有倒計時的工作進度 ，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時間表 。 違背科學(xué)地趕時間 ， 最終難以保質(zhì)量 。 應(yīng)對建議 ： 認真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證，一般需要 12個月 2/1/2023 81 * 廠房設(shè)施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的配合上： ?設(shè)計院的服務(wù)收費按照國家建設(shè)部的相關(guān)規(guī)定為總投資的 %%,所以設(shè)計院考慮到自身的利益 .自覺 、 不自覺地會誘導(dǎo)藥廠不斷增加總投資 ,而且許多投資是不必要的 ， 或暫時不必要的： ?日前的我國醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院 (甲級或乙級 )由于數(shù)量有限 ， 同時面對著上千家藥品生產(chǎn)企業(yè)的硬件整改需求 (特別是時間緊 、 任務(wù)急 )， 往往感到力不從心 ， 所以及計院在承接下許多設(shè)計項目后 ， 并未投入應(yīng)有的人力和精力 。 往往想辦法套用一套現(xiàn)有的圖紙 ， 而不是真正根據(jù)每一個企業(yè)的特點和不同的條件 ， 來完成真正適合這一企業(yè)的設(shè)計 。 2/1/2023 82 * 廠房設(shè)施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的配合上： ?醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院是解決工程問題的專家 ， 不是藥品生產(chǎn)工藝的專家 ， 不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在此次投資硬件整改的過程中同時改進生產(chǎn)工藝 、降低成本：設(shè)計院的設(shè)計師日前沒有充足的時間和真正的責任心 ， 為生產(chǎn)企業(yè)去考慮一次投資成本和長期運營成本的關(guān)系；一期 、 二期和三期建設(shè)的關(guān)系；許多設(shè)計院的設(shè)計師并沒有真正從事醫(yī)藥生產(chǎn)的經(jīng)驗 ， 并沒有機會去認真考察所選型設(shè)備的價格性能比； 2/1/2023 83 * 廠房設(shè)施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的配合上： ?許多生產(chǎn)企業(yè)認為 — 旦與專業(yè)設(shè)計院簽定了設(shè)計委托合同后 ， 就可大撒把 ， 對設(shè)計院過于迷信 ， 對設(shè)計方案連起碼的論證都不進行 ， 就著急馬上安排按圖施工工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前規(guī)避的失誤 。 我們就在 5個工地見到了同一套訪英國葛蘭素威康的設(shè)計圖紙 ， 很明顯不可能對這些藥廠都是適合的 。 2/1/2023 84 * 廠房設(shè)施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的配合上： ?應(yīng)對建議： 國家有關(guān)部門應(yīng)加強對醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計院的培訓(xùn) ， 使其真正體會 GMP的精髓 。 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改進 、設(shè)備選型和投資規(guī)模 ， 一次規(guī)劃 ， 分步實施 。一般可行性研究需要 12個月的時間 ， 初步設(shè)計需要： 23個月的時間 ， 施工圖設(shè)計需要 35個月的時間 。 若需要壓縮總體時間的話 ， 建議初步設(shè)計和施工圖設(shè)計可與現(xiàn)場施工滾動進行 。 2/1/2023 85 * 廠房設(shè)施驗證 廠房選址及總平面布置 （二）布置實例 2/1/2023 86 * 廠房設(shè)施驗證 廠房選址及總平面布置 ?潔凈廠房與工藝平面布置 ?潔凈廠房：是指對生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度有一定要求的廠房 。 ?空氣潔凈度：是空氣中所含污染物質(zhì) （ 微粒 、 微生物 ） 的程度 。 (一 )潔凈工房基本參數(shù) １ .潔凈工房塵粒來源及產(chǎn)塵量 ?由人員因素造成占 35%（ 一是人體 700萬個皮屑 /人天；二是人體表面 、 衣服沾染 、 粘附 、 攜帶污染物 — 手 1023個 /cm2 、 額 1035個 / cm2 、 頭皮約 100萬個；三是人的各種動作 — 坐著時產(chǎn)塵埃 10250萬個 /人 .分 。發(fā)菌數(shù) 15— 25/人 分；行走時產(chǎn)塵埃 5001000萬個 /人 .分 ,發(fā)菌數(shù) 7005000個 /)； ?內(nèi)裝飾 ( 墻面 ﹑ 天 棚 塵 粒 較 少 ， 地 面 為 主 ) 。 ? 設(shè)備產(chǎn)塵 (設(shè)備運轉(zhuǎn) )占 25%； ?生產(chǎn)過程中產(chǎn)生 25%。 ?原料中帶入占 8%。 ?從空氣中漏入占 7%。 2/1/2023 87 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ２ .塵?？刂屏降拇_定 小于 ， 下降困難 ， 大于 5μm的微粒 ， 易被過濾器清除 。 而 ~5μm的微?？芍苯舆_到肺細胞 ， 沉淀后隨血液送往全身 ， 會導(dǎo)致熱源反應(yīng) ， 阻塞血管 ， 造成血栓 ，異物肉芽腫 ， 嚴重的將致人非命 。 因此 ， 粒徑控制在~5μm可保證人體用藥的安全性 。 按 SDA 98版 GMP規(guī)范附錄第 2條規(guī)定 ,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū) )的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 88 * 廠房設(shè)施驗證 表一： WHOGMP（ 1992版 ， 2023版草案同歐盟國 1997年 ） 滅菌產(chǎn)品的空氣潔凈分類 廠房選址及總平面布置 微粒的最大允許數(shù) /m3 級別 5 μ m ＞ 5 μ m 浮游菌限度（個 / m ） 換氣次數(shù) / 風速 A( 單向流工作臺 ) 3500 0 ＜ 1 垂直層流 m /s 水平 層流 m /s B （ 100 級） 3500 0 ≤ 5 ＞ 20 次 / h C （ 100 0 0級） 350000 2023 ≤ 100 ＞ 20 次 / h D （ 100 00 0級） 3500000 20230 ≤ 500 ＞ 20 次 / h 2/1/2023 89 * 廠房設(shè)施驗證 表二 :中國 GMP(1998年修訂 )潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物的最大允許數(shù)潔凈度級別≥ 0 .5 μ m ≥ 5 μ m浮游菌 / 立方米沉降菌 / 皿100 級 3,5 00 0 5 1100 00 級 350 ,00 0 2,0 00 100 3100 000 級 3,5 00, 000 20, 000 500 10300 000 級 105 ,00 0,0 00 60, 000 1,0 00 152/1/2023 90 * 廠房設(shè)施驗證 表三 :歐盟 GMP1997（ 附錄一 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn) 1995年起要求動態(tài)測試 ) 廠房選址及總平面布置 級別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度動態(tài) 個 /m3 靜態(tài) 動態(tài) ≥0. 5μm ≥ 5μm ≥0. 5μm ≥5μm A* 3 500 0 3 500 0 ＜ 1 B 3 500 0 3 500 0 ≤ 10 C 350 000 2 000 350 000 2 000 ≤100 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 ≤200 注： *垂直層流 , 水平層流 2/1/2023 91 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100級 10000級背景下的局部地區(qū) 100級 最終滅菌產(chǎn)品 :大容量注射劑 (＞ 50ml)的灌封 非最終滅菌產(chǎn)品 : 灌裝前不需要除菌濾過的藥液配制； 注射劑的灌封 、 分裝和壓塞； 直接接著藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 92 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 10000級 最終滅菌產(chǎn)品： 注射劑的稀配 、 濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接著藥品的包裝材料的最終處理 。 非最終滅菌產(chǎn)品： 灌裝前需要除菌濾過的藥液配制 其他無菌藥品： 供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 93 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100000級 無菌藥品： 最終滅菌藥品 ： 注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配 。 非最終滅菌藥品：軋蓋 ， 直接接著藥品的包裝材料最后一次的精洗的最低要求 。 非無菌藥品： 非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 深部組織創(chuàng)傷外用藥品 、 眼用藥品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 94 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 300000級 （ 非無菌藥品 ） 最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品的暴露工序； 直腸用藥的暴露工序 。 注意：直接接著藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應(yīng)與藥品生產(chǎn)環(huán)境相同 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 95 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) (1)按生產(chǎn)工藝和 GMP規(guī)范確定； (2)生產(chǎn)工藝對溫濕度無特殊要求時 ， 以穿上潔凈工作服不感到不舒服為宜 (98GMP規(guī)定 T18—26 ℃ 。45— 65%RH)； (3)室內(nèi)應(yīng)保持適當?shù)男迈r空氣 (氣流組織 ﹑ 補償排風和保持正壓 ﹑ 人健康需要 )； (4)工藝過程產(chǎn)生粉塵量大 ﹑ 有毒有害物質(zhì) ﹑ 易燃易爆物質(zhì)工序房間與其他房間呈相對負壓； (5)生產(chǎn)區(qū)域有恰當?shù)恼彰鳎? (6)室內(nèi)噪聲受控； 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 96 * 廠房設(shè)施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置