【文章內(nèi)容簡介】 2 * 廠房設施驗證 評價的內(nèi)容 ?輔助服務部門的綜合效率 ?安全及建筑物維護 ?工作條件及員工滿意 ?易于監(jiān)督和管理 ?外觀形象 ?產(chǎn)品質量 ?與公司的組織機構相適應 ?設備的利用率 2/1/2023 73 * 廠房設施驗證 評價的內(nèi)容 ?自然條件或環(huán)境的利用 ?滿足生產(chǎn)能力或需求的能力 ?工廠安全與保衛(wèi) ?與公司的長遠規(guī)劃相協(xié)調 2/1/2023 74 * 廠房設施驗證 評價的方法 ?加權評價法 ?費用對比方法 ?利弊對比分析 2/1/2023 75 * 廠房設施驗證 廠房設計 企業(yè)提給設計院的要求應包括的內(nèi)容為： ?企業(yè)的劑型、產(chǎn)品的規(guī)模 ?產(chǎn)品的工藝條件 ?企業(yè)的管理方式（物料轉移，生產(chǎn)班次安排，設備技術狀況） ?資金狀況 ?前瞻性、可發(fā)展性 ?GMP規(guī)范要求 ?運行成本、勞動效率 2/1/2023 76 * 廠房設施驗證 廠房設計 ?車間體型 車間體型平面上可分為： 條形建筑、塊狀大面積建筑 在高度上可分為多層和單層。 2/1/2023 77 * 廠房設施驗證 廠房設計 ?車間體型 多層廠房的優(yōu)點： ?占地少，尤其在老廠房擴建時可能只能采用此種體型； ?對某些劑型，可能可以利用高度差進行重力輸送。 多層廠房的缺點： 2/1/2023 78 * 廠房設施驗證 廠房設計 ?車間體型 單層廠房的優(yōu)點： ?可設計成跨度廠房，柱子減少后分隔房間靈活、緊奏、節(jié)約面積； ?外墻面積最少、能耗少（這對嚴寒或高溫地區(qū)更顯有利）、外界污染也少； ?車間布局可按工藝流程布置得最合理、緊奏，生產(chǎn)過程中交叉污染、混雜的機會也最少； ?投資省、上馬快，尤其對地質條件差的地區(qū)，可使基礎投資減少； ?設備安裝方便； ?物料、半成品及成品輸送有條件采用機械化輸送。 2/1/2023 79 * 廠房設施驗證 廠房選址及總平面布置 ?老廠房改造時應注意的問題 ? 企業(yè)現(xiàn)狀分析 ? 產(chǎn)品狀況 、市場情況、 資金情況 ? 企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)狀況與 GMP的符合程度 （廠區(qū)環(huán)境、總體布局、公用工程系統(tǒng)、 倉儲條件、生產(chǎn)用房、實驗條件） ? 診斷報告（內(nèi)容包括以上兩條還應加上 管理現(xiàn)狀診斷） ? 確定改造方案 2/1/2023 80 * 廠房設施驗證 在硬件準備方面 ?未經(jīng)科學規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為： ?未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品結構和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型： ? 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略 (股份制改造 、 上市和資本運營 )規(guī)劃好整改 的投資規(guī)模 、 設計能力和分期建設的階段劃分： ?并未根據(jù)企業(yè)當前所具備的資金基礎和人員基礎來進行整改； ?沒有一個合理的時間安排 。 一種是沒有倒計時的工作進度 ，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時間表 。 違背科學地趕時間 ， 最終難以保質量 。 應對建議 ： 認真、科學地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證，一般需要 12個月 2/1/2023 81 * 廠房設施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設計院的配合上： ?設計院的服務收費按照國家建設部的相關規(guī)定為總投資的 %%,所以設計院考慮到自身的利益 .自覺 、 不自覺地會誘導藥廠不斷增加總投資 ,而且許多投資是不必要的 ， 或暫時不必要的： ?日前的我國醫(yī)藥專業(yè)設計院 (甲級或乙級 )由于數(shù)量有限 ， 同時面對著上千家藥品生產(chǎn)企業(yè)的硬件整改需求 (特別是時間緊 、 任務急 )， 往往感到力不從心 ， 所以及計院在承接下許多設計項目后 ， 并未投入應有的人力和精力 。 往往想辦法套用一套現(xiàn)有的圖紙 ， 而不是真正根據(jù)每一個企業(yè)的特點和不同的條件 ， 來完成真正適合這一企業(yè)的設計 。 2/1/2023 82 * 廠房設施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設計院的配合上： ?醫(yī)藥專業(yè)設計院是解決工程問題的專家 ， 不是藥品生產(chǎn)工藝的專家 ， 不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在此次投資硬件整改的過程中同時改進生產(chǎn)工藝 、降低成本：設計院的設計師日前沒有充足的時間和真正的責任心 ， 為生產(chǎn)企業(yè)去考慮一次投資成本和長期運營成本的關系；一期 、 二期和三期建設的關系；許多設計院的設計師并沒有真正從事醫(yī)藥生產(chǎn)的經(jīng)驗 ， 并沒有機會去認真考察所選型設備的價格性能比； 2/1/2023 83 * 廠房設施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設計院的配合上： ?許多生產(chǎn)企業(yè)認為 — 旦與專業(yè)設計院簽定了設計委托合同后 ， 就可大撒把 ， 對設計院過于迷信 ， 對設計方案連起碼的論證都不進行 ， 就著急馬上安排按圖施工工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前規(guī)避的失誤 。 我們就在 5個工地見到了同一套訪英國葛蘭素威康的設計圖紙 ， 很明顯不可能對這些藥廠都是適合的 。 2/1/2023 84 * 廠房設施驗證 在硬件準備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設計院的配合上： ?應對建議： 國家有關部門應加強對醫(yī)藥專業(yè)設計院的培訓 ， 使其真正體會 GMP的精髓 。 生產(chǎn)企業(yè)應以自己為主解決工藝改進 、設備選型和投資規(guī)模 ， 一次規(guī)劃 ， 分步實施 。一般可行性研究需要 12個月的時間 ， 初步設計需要： 23個月的時間 ， 施工圖設計需要 35個月的時間 。 若需要壓縮總體時間的話 ， 建議初步設計和施工圖設計可與現(xiàn)場施工滾動進行 。 2/1/2023 85 * 廠房設施驗證 廠房選址及總平面布置 （二）布置實例 2/1/2023 86 * 廠房設施驗證 廠房選址及總平面布置 ?潔凈廠房與工藝平面布置 ?潔凈廠房：是指對生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度有一定要求的廠房 。 ?空氣潔凈度：是空氣中所含污染物質 （ 微粒 、 微生物 ） 的程度 。 (一 )潔凈工房基本參數(shù) １ .潔凈工房塵粒來源及產(chǎn)塵量 ?由人員因素造成占 35%（ 一是人體 700萬個皮屑 /人天；二是人體表面 、 衣服沾染 、 粘附 、 攜帶污染物 — 手 1023個 /cm2 、 額 1035個 / cm2 、 頭皮約 100萬個；三是人的各種動作 — 坐著時產(chǎn)塵埃 10250萬個 /人 .分 。發(fā)菌數(shù) 15— 25/人 分；行走時產(chǎn)塵埃 5001000萬個 /人 .分 ,發(fā)菌數(shù) 7005000個 /)； ?內(nèi)裝飾 ( 墻面 ﹑ 天 棚 塵 粒 較 少 ， 地 面 為 主 ) 。 ? 設備產(chǎn)塵 (設備運轉 )占 25%； ?生產(chǎn)過程中產(chǎn)生 25%。 ?原料中帶入占 8%。 ?從空氣中漏入占 7%。 2/1/2023 87 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ２ .塵?？刂屏降拇_定 小于 ， 下降困難 ， 大于 5μm的微粒 ， 易被過濾器清除 。 而 ~5μm的微粒可直接達到肺細胞 ， 沉淀后隨血液送往全身 ， 會導致熱源反應 ， 阻塞血管 ， 造成血栓 ，異物肉芽腫 ， 嚴重的將致人非命 。 因此 ， 粒徑控制在~5μm可保證人體用藥的安全性 。 按 SDA 98版 GMP規(guī)范附錄第 2條規(guī)定 ,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū) )的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 88 * 廠房設施驗證 表一： WHOGMP（ 1992版 ， 2023版草案同歐盟國 1997年 ） 滅菌產(chǎn)品的空氣潔凈分類 廠房選址及總平面布置 微粒的最大允許數(shù) /m3 級別 5 μ m ＞ 5 μ m 浮游菌限度（個 / m ） 換氣次數(shù) / 風速 A( 單向流工作臺 ) 3500 0 ＜ 1 垂直層流 m /s 水平 層流 m /s B （ 100 級） 3500 0 ≤ 5 ＞ 20 次 / h C （ 100 0 0級） 350000 2023 ≤ 100 ＞ 20 次 / h D （ 100 00 0級） 3500000 20230 ≤ 500 ＞ 20 次 / h 2/1/2023 89 * 廠房設施驗證 表二 :中國 GMP(1998年修訂 )潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級別表 廠房選址及總平面布置 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物的最大允許數(shù)潔凈度級別≥ 0 .5 μ m ≥ 5 μ m浮游菌 / 立方米沉降菌 / 皿100 級 3,5 00 0 5 1100 00 級 350 ,00 0 2,0 00 100 3100 000 級 3,5 00, 000 20, 000 500 10300 000 級 105 ,00 0,0 00 60, 000 1,0 00 152/1/2023 90 * 廠房設施驗證 表三 :歐盟 GMP1997（ 附錄一 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn) 1995年起要求動態(tài)測試 ) 廠房選址及總平面布置 級別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度動態(tài) 個 /m3 靜態(tài) 動態(tài) ≥0. 5μm ≥ 5μm ≥0. 5μm ≥5μm A* 3 500 0 3 500 0 ＜ 1 B 3 500 0 3 500 0 ≤ 10 C 350 000 2 000 350 000 2 000 ≤100 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 ≤200 注： *垂直層流 , 水平層流 2/1/2023 91 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100級 10000級背景下的局部地區(qū) 100級 最終滅菌產(chǎn)品 :大容量注射劑 (＞ 50ml)的灌封 非最終滅菌產(chǎn)品 : 灌裝前不需要除菌濾過的藥液配制； 注射劑的灌封 、 分裝和壓塞； 直接接著藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 92 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 10000級 最終滅菌產(chǎn)品： 注射劑的稀配 、 濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接著藥品的包裝材料的最終處理 。 非最終滅菌產(chǎn)品： 灌裝前需要除菌濾過的藥液配制 其他無菌藥品： 供角膜創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 93 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 100000級 無菌藥品： 最終滅菌藥品 ： 注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配 。 非最終滅菌藥品：軋蓋 ， 直接接著藥品的包裝材料最后一次的精洗的最低要求 。 非無菌藥品： 非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 深部組織創(chuàng)傷外用藥品 、 眼用藥品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 94 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) ? 300000級 （ 非無菌藥品 ） 最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品的暴露工序； 直腸用藥的暴露工序 。 注意：直接接著藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與藥品生產(chǎn)環(huán)境相同 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 95 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (一 )潔凈工房基本參數(shù) (1)按生產(chǎn)工藝和 GMP規(guī)范確定； (2)生產(chǎn)工藝對溫濕度無特殊要求時 ， 以穿上潔凈工作服不感到不舒服為宜 (98GMP規(guī)定 T18—26 ℃ 。45— 65%RH)； (3)室內(nèi)應保持適當?shù)男迈r空氣 (氣流組織 ﹑ 補償排風和保持正壓 ﹑ 人健康需要 )； (4)工藝過程產(chǎn)生粉塵量大 ﹑ 有毒有害物質 ﹑ 易燃易爆物質工序房間與其他房間呈相對負壓； (5)生產(chǎn)區(qū)域有恰當?shù)恼彰鳎? (6)室內(nèi)噪聲受控； 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 96 * 廠房設施驗證 ?潔凈廠房與工藝平面布置