【文章內(nèi)容簡介】 cGMPs那樣重要和正式，但是它們確反映監(jiān)管當局的最佳考量。 ? ICH的指南文件涵蓋下列基本要點： （ 1）概況 (包括指導(dǎo)對象和指導(dǎo)范圍 ) 、質(zhì)量管理 (內(nèi)部審核和檢查 )、人員 (資質(zhì) , 衛(wèi)生和咨詢 )， 建筑和 設(shè)施 (設(shè)計 , 構(gòu)造 , 用水 , 容器 , 照明 , 污水和衛(wèi)生環(huán)境 )。 （ 2） 工藝設(shè)備 (設(shè)計 , 構(gòu)造 , 維修 , 清潔 , 校準和計算機軟件系統(tǒng) )。 （ 3） 文件和記錄 (體系 , 規(guī)范 , 原料 , 中間體 , 標簽 , 包裝材料 , 產(chǎn)品和批記錄 , 實驗室管理記錄 ,批生產(chǎn)記錄審核） 。 （ 4） 材料管理 (接收 , 檢疫 ,取樣 ,檢測 ,存儲和再審核 )。 （ 5） 生產(chǎn)和過程控制（操作單元 , 時間期限 , 過程取樣 , 中間體或原料藥的調(diào)配 , 污染控制） 。 （ 6） 包裝和原料藥以及中間體的鑒定 。 ? ICH的指南文件涵蓋下列基本要點（續(xù)） (7)儲存和配送 (倉庫和運輸 ) (8)實驗室管理 (中間體和原料藥的測試 , 分析方法驗證 ,分析證書 , 原料藥使用期限內(nèi)穩(wěn)定性檢測 , 留樣 ) (9)驗證 (政策 , 文件 , 資質(zhì) , 驗證方法 , 定期檢查驗證系統(tǒng) , 衛(wèi)生檢查和分析方法驗證 ) (10)變更控制 (11)投訴與反饋 (12)合同制造商和實驗室 (13)代理商 、 經(jīng)銷商 、再包裝和貼簽的廠家 (14)涉及細胞培養(yǎng)和發(fā)酵的原料藥制造的專門指南 (15)用于臨床的 API (質(zhì)量 , 儀器 , 設(shè)備 , 原料控制 , 生產(chǎn) , 驗證 , 變更控制 , 實驗室管理和文件管理 ) 大多數(shù)合成化學(xué)反應(yīng)所及工藝過程簡化如圖 2所示。 工藝驗證取決于 最終活性藥物部分或 API(A)、最終中間體 (B和 C)以及生產(chǎn) B的關(guān)鍵中間體 (D 和 E) 和生產(chǎn)C的關(guān)鍵中間體 (F和 G)。 最終產(chǎn)品 A和最終中間體 (B和 C)的特性和純度等都應(yīng)該是主要經(jīng)過過程試驗的，而關(guān)鍵中間體 (D, E, F, 和G) 所經(jīng)歷的過程試驗的密集度要小一些。 D E G F B C A 關(guān)鍵中間體 Catalyst Catalyst Catalyst 最終中間體 API 圖 2 API工藝驗證路徑 如果 生產(chǎn)鏈上較前的中間體來源于相同的工廠車間，則不必嚴格遵循與關(guān)鍵中間體、最終中間體、最終活性物質(zhì)同樣的化學(xué)、生物和微生物標準。 但是 ，所在車間的產(chǎn)品原料（無論它是否為 cGMP標準認證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合 GMP標準的生產(chǎn)方法和檢驗標準。 在任何情況下，工作的重點都在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證上，以確保能持續(xù)提供符合外包公司質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 更高的中間體標準 會受到原料藥的制造商和供應(yīng)商的歡迎。 Figure 3 API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 反應(yīng) 沉淀 離心 /過濾 干燥 粉碎 /過篩 混配 標貼 包裝 預(yù)混 混合器 組分稱重 有機溶劑 有機溶劑 添加成分 至倉庫 有機溶劑 有機溶劑 圖 3是為只有單步反應(yīng)步驟的化學(xué)合成工藝框圖 Figure 4 Typical fermentation API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 發(fā)酵 凝膠分離 溶劑萃取 bulk preparation 組分稱重 有機溶劑或水 有機溶劑 至倉庫 滅菌 滅活 產(chǎn)品提取 產(chǎn)品純化 有機溶劑 終產(chǎn)品純化 保護 圖 4是一個典型的單一生產(chǎn)發(fā)酵工藝框圖。 兩個流程圖包括相同數(shù)量的操作單元，并且都是從原料稱重開始。 兩 圖 之間的本質(zhì)區(qū)別在于， 在發(fā)酵過程中設(shè)有滅菌，滅活和保 護 單元 設(shè)置 。 應(yīng)當檢測和優(yōu)化重要的操作步驟 是涉及到可提高原料藥產(chǎn)率和降低副產(chǎn)物的反應(yīng)和發(fā)酵步驟。 對于那些（如藥物劑型生產(chǎn)的） 終端用戶尤其重要的 其他關(guān)鍵步驟 包括 沉淀或結(jié)晶、研磨、定形、純化操作。這些操作可能會影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動性，混合均勻度，和可壓縮性）。 理論上 ，工廠的每一項操作都應(yīng)在“ cGMP罩”下進行，這樣才符合驗證文件要求。這不僅包括最終產(chǎn)物，也包括了生產(chǎn)中的最終中間體、用于合成最終中間體的關(guān)鍵中間體以及購買的的起始原料和其下步中間體。 在多步反應(yīng)和生產(chǎn)過程中，控制尺度和驗證文件要求越 靠近最終產(chǎn)物 （如最終中間體和最終產(chǎn)物）的 應(yīng)當更加嚴格（如增加測試和更嚴的規(guī)定）。 如果關(guān)鍵或最終中間體來源于其他公司，必須有有關(guān)的分析證書（ CofA），加上質(zhì)保人員的全面檢測。 特別重要的反應(yīng)步驟，需通過對過程變量的分析和它們各自測得的相應(yīng)分析結(jié)果來評價。 最佳反應(yīng)條件通常出自實驗室（放大 X1）和中試車間（放大 X10）。 Table 反應(yīng)步驟需評價的重要參數(shù) 參數(shù) 結(jié)果 溫度 產(chǎn)率和純度 時間 產(chǎn)率和純度 氧壓 產(chǎn)率和純度 CO2 壓 產(chǎn)率和純度 溶劑 產(chǎn)率和純度 催化劑（類型、量、純度） 產(chǎn)率和純度 攪拌器（類型、速度） 顆粒大小和分布 配料比 顆粒形狀和立體定向 試劑純度 催化效果 投料順序和速度 產(chǎn)率、純度、形狀 若要研制出良好的藥物劑型，必須了解原料藥的物化性質(zhì)，以選擇做好的藥用輔料（賦形劑）。 表 3：原料藥的藥典中的檢測和標準 宏觀 外觀，包括色澤，氣味， 味道 紅外和紫外光譜，包括比旋光度，折射率，和拉曼光譜分析 顆粒形態(tài)，包括掃描電子顯微鏡 粒徑分布，包括光散射方法和光學(xué)顯微鏡 X射線衍射 熱力學(xué)分析方法 ,包括差示熱分析和差示掃描量熱（ DSC） 色譜 定性 和純度，包括薄層層析（ TLC），氣相色譜（ GC）和高效液相色譜（ HPLC） 干燥和水分含量損失 (Karl Fischer) 熾灼殘渣 比表面積（ BET吸附等溫線） 表觀粉末密度 (疏松或緊實 ) 粉末流動性和壓縮性特 重金屬和砷含量 合適溶劑的溶解度 ,包括顏色和澄清度 pH值（如果原料藥是水溶性的） 微生物限度測試。 C H3C lN H2C l O E tOC H3C lHN O E tOS C ( N H2)2N B S1 , 4 d i o x a n e H2OC H3C lHNSNN H2OC H3C lHNSNNHNNOC H3C lH N NO HE t Op y r i d i n eN NC H3C lC lO E tO E tOON HC H3H2NN NC H3O HH OP O C l3( C H3)3C O N aT H FD a s a t i n i b2 3456 7891( C O C l )2N , N 二 異 丙 基 乙 基 胺C H3C lHNSNNHNNNNO HOC H 3H 2 O 依據(jù) FAD工藝驗證基本原則指南，在