【正文】 的，你進(jìn)行qualification（合格，限制） ? 然后她必須合乎你的要求： 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 ，你要進(jìn)行 Verification（確認(rèn)） , 主要是看看是否 帥氣 /漂亮 ， 能干大度 /賢惠 。但關(guān)鍵步驟并不是僅限于最后一步，能夠包括引入主要分子結(jié)構(gòu)元素、導(dǎo)致主要化學(xué)轉(zhuǎn)化，以及引入重大雜質(zhì)或除去重要雜質(zhì)的步驟。 ? FDA指南對(duì)藥用物質(zhì)的雜質(zhì)要求 單雜不超過 %并應(yīng)該是用一個(gè)可驗(yàn)證的分析方法充分地表征和定量。 Active Pharmaceutical Ingredient B. API APIs本質(zhì)上屬于下面四類化學(xué)品之一 : （磺胺醋酰鈉、 愈創(chuàng)木酚磺酸鉀 、 水楊酸鎂，等）約占 30% 2. 弱堿及其鹽 （鹽酸奧昔布寧、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氫溴酸東莨菪堿、枸櫞酸它莫西芬，等）約占 45% （中性分子：水合三氯乙醛、氫化可的松、睪酮、甘露醇，等）約占 15% 4. 四元化合物 （取代銨鹽、氯化乙酰甲膽堿、溴美噴酯、及碘依可酯，等）約占 10% ? FDA 原則 “You are what you claim you are” 同食品、藥品和化妝品一樣適用于 APIs 。 與 APIs不一樣 , 許多輔料具有復(fù)雜的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)難以用現(xiàn)代分析和色譜方法檢測(cè)的。 （ 6） 包裝和原料藥以及中間體的鑒定 。 Figure 3 API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 反應(yīng) 沉淀 離心 /過濾 干燥 粉碎 /過篩 混配 標(biāo)貼 包裝 預(yù)混 混合器 組分稱重 有機(jī)溶劑 有機(jī)溶劑 添加成分 至倉庫 有機(jī)溶劑 有機(jī)溶劑 圖 3是為只有單步反應(yīng)步驟的化學(xué)合成工藝框圖 Figure 4 Typical fermentation API process. (Pharm Eng 13(4), 1993.) 發(fā)酵 凝膠分離 溶劑萃取 bulk preparation 組分稱重 有機(jī)溶劑或水 有機(jī)溶劑 至倉庫 滅菌 滅活 產(chǎn)品提取 產(chǎn)品純化 有機(jī)溶劑 終產(chǎn)品純化 保護(hù) 圖 4是一個(gè)典型的單一生產(chǎn)發(fā)酵工藝框圖。 在多步反應(yīng)和生產(chǎn)過程中，控制尺度和驗(yàn)證文件要求越 靠近最終產(chǎn)物 （如最終中間體和最終產(chǎn)物）的 應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格（如增加測(cè)試和更嚴(yán)的規(guī)定）。 采用 系統(tǒng)認(rèn)證 基本上涵蓋了所有 cGMP所關(guān)注的方面，主要包括設(shè)備，儀器，組件，方法和過程管理。 /無菌處理。 。 記錄保存體系包括 : 標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (SOP)、技術(shù)指標(biāo)、檢驗(yàn)程序、批記錄、制造說明和審批過程，共六個(gè)文檔。 每一個(gè)參數(shù)都有一個(gè)可接受的范圍，運(yùn)用給定的測(cè)試程序是可以被檢測(cè)出來的。并且也描述了需使用的設(shè)備和需要遵循的特殊的處理方法和自我防護(hù)手段。 指令必須將所用的模塊化設(shè)備和材料以及需要執(zhí)行的單元操作文件化。必要牢記的是當(dāng)遇到一個(gè)嚴(yán)重的生產(chǎn)問題時(shí)，隨意的更改已經(jīng)設(shè)立的程序往往弊大于利；只在意眼前的解決方案而不去思考可能造成的長期影響會(huì)帶來損失。固體或溶液的活性API的藥效穩(wěn)定性是過程認(rèn)證中的一個(gè)重要的指標(biāo)。 在加速儲(chǔ)存條件下的檢測(cè)頻率通常為間隔 0,1,3,6月分別測(cè)試，或者測(cè)試長期穩(wěn)定性（第一年每三月測(cè)試一次），之后在自然溫度條件下每半年測(cè)試一次。除非這些過程本身已經(jīng)寫明并已包含于原生產(chǎn) SOP中。雜質(zhì)分布也是這一歷史數(shù)據(jù)的重要部分。任何失敗跡象的發(fā)生都應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行研究以發(fā)現(xiàn)原因并采取必要的改正措施。清洗程序的選擇應(yīng)基于與物料的溶解度和清洗難度，殘留量的算計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮關(guān)鍵物料的效力，毒性和穩(wěn)定性。 04:52:3204:52:3204:52Wednesday, March 15, 2023 1乍見翻疑夢(mèng)，相悲各問年。 04:52:3204:52:3204:523/15/2023 4:52:32 AM 1成功就是日復(fù)一日那一點(diǎn)點(diǎn)小小努力的積累。 上午 4時(shí) 52分 32秒 上午 4時(shí) 52分 04:52: 楊柳散和風(fēng)，青山澹吾慮。 2023年 3月 上午 4時(shí) 52分 :52March 15, 2023 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 04:52:3204:52:3204:52Wednesday, March 15, 2023 1知人者智，自知者明。 2023年 3月 15日星期三 上午 4時(shí) 52分 32秒 04:52: 1楚塞三湘接，荊門九派通。 2023年 3月 上午 4時(shí) 52分 :52March 15, 2023 1行動(dòng)出成果，工作出財(cái)富。 校園 University of Cincinnati 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。 因?yàn)槿羟鍧嵅划?dāng)， API或原料可能會(huì)遺留在 API中，影響 API的質(zhì)量。 此外這項(xiàng)計(jì)劃和草案應(yīng)當(dāng)定義清楚怎樣的結(jié)果才能被認(rèn)定為是可接受的結(jié)果。再加工（循環(huán)）意味著重復(fù)已經(jīng)存在的步驟，但是重做則可能意味著需要對(duì)現(xiàn)成的步驟做出修改。 根據(jù) ICH（人用藥國際協(xié)調(diào)委員會(huì)）的指導(dǎo)文件，一個(gè)中間體（關(guān)鍵或最終）或 API在重復(fù)一些諸如結(jié)晶或其他再加工的物理操作（如蒸餾，過濾，色譜分離，研磨，和干燥）時(shí)，且當(dāng)這些物理操作是已建立的生產(chǎn)過程的一部分時(shí)， 即使此時(shí)不符合標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，仍然是可以被接受的 。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)包括足量的批次，樣本量，和檢測(cè)頻率，加上合適的儲(chǔ)存條件和穩(wěn)定性指標(biāo)測(cè)試方法，以保證的得到合理的藥物材料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 API要求的新（ II） DMF需要提交關(guān)于藥物中間體，以及所有在制備藥物過程中所用到的材料信息 。一旦一個(gè)文件被通過并發(fā)布，那么相應(yīng)的人員就有責(zé)任去遵循并采用它。這一系統(tǒng)包含兩種獨(dú)立的記錄 — 主指令單和數(shù)據(jù)表 — 它們被用來記錄各種操作參數(shù)。 APIs技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括以下項(xiàng)目： （性狀和物質(zhì)外觀）； ，如分光光度法，色譜法，比色法，或光學(xué)特性； 。并且，經(jīng)驗(yàn)不足的新員工也應(yīng)當(dāng)能夠明白這些規(guī)程。 注：修訂 1998年 3月， 2023年 11月 International Conference on Harmonization采納 驗(yàn)證的第一步是 建立一個(gè)能考慮生產(chǎn)過程全方位的記錄保存體系 ，包括控制或測(cè)試，為將進(jìn)行的驗(yàn)證操作提供書面材料。 9. 母液 (可二次回收 ) 10. 原料混合 (不可混合不符合規(guī)定的物質(zhì) .) （用于故障和失敗原因的調(diào)查）。 換句話說，一個(gè)已有的操作平臺(tái)不能滿足預(yù)定的操作需要。 Table 反應(yīng)步驟需評(píng)價(jià)的重要參數(shù) 參數(shù) 結(jié)果 溫度 產(chǎn)率和純度 時(shí)間 產(chǎn)率和純度 氧壓 產(chǎn)率和純度 CO2 壓 產(chǎn)率和純度 溶劑 產(chǎn)率和純度 催化劑（類型、量、純度） 產(chǎn)率和純度 攪拌器（類型、速度） 顆粒大小和分布 配料比 顆粒形狀和立體定向 試劑純度 催化效果 投料順序和速度 產(chǎn)率、純度、形狀 若要研制出良好的藥物劑型，必須了解原料藥的物化性質(zhì)，以選擇做好的藥用輔料（賦形劑）。 對(duì)于那些（如藥物劑型生產(chǎn)的） 終端用戶尤其重要的 其他關(guān)鍵步驟 包括 沉淀或結(jié)晶、研磨、定形、純化操作。 D E G F B C A 關(guān)鍵中間體 Catalyst Catalyst Catalyst 最終中間體 API 圖 2 API工藝驗(yàn)證路徑 如果 生產(chǎn)鏈上較前的中間體來源于相