【正文】 ICP控制方法 溶解性報(bào)告 降解及初步穩(wěn)定性報(bào)告 接受標(biāo)準(zhǔn)（設(shè)備、物料、對比結(jié)果） 人員在 SU培訓(xùn) 轉(zhuǎn)移專用樣品在 SU和 RU對比結(jié)果 12 分析方法轉(zhuǎn)移內(nèi)容及要求 檢驗(yàn)方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品、中控項(xiàng)目的 所涉及的 設(shè)備清單、檢測設(shè)備、檢測耗材、配件、物料清單與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /CQA、試劑規(guī)格、中間體規(guī)格與對照品、雜質(zhì)對照品、 IPC控制方法、接受標(biāo)準(zhǔn) (設(shè)備、物料、對比結(jié)果 )、人員在 SU的培訓(xùn)、轉(zhuǎn)移專用樣品在 SU和 RU的對比檢測 檢驗(yàn)方法，還包括清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，以及在研發(fā)過程中使用而在正式生產(chǎn)時(shí)不使用的方法，如某些雜質(zhì)的測定方法。 研發(fā)階段對 GMP沒有硬性要求，而商業(yè)化生產(chǎn)則必須按照 GMP規(guī)范。只要生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行操作，工藝參數(shù)和處方屬性在將來發(fā)生變更時(shí)，不需要再進(jìn)行注冊申請。 建立科學(xué)委員會(huì) 《化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）》提出，申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會(huì)，對品種研發(fā)過程及結(jié)果、申報(bào)資料等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實(shí)性，形成、并在申報(bào)時(shí)一并提交對研究資料的自查報(bào)告。 大多數(shù)情況下，與正常生產(chǎn)相比，工藝驗(yàn)證應(yīng)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外測試以及更嚴(yán)格的工藝性能檢查。 工藝驗(yàn)證生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)起草工藝驗(yàn)證報(bào)告。 工藝驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作 ※實(shí)驗(yàn)室合成工藝開發(fā)一定要充分，這是能否順利完成工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵。同步進(jìn)行設(shè)備清洗驗(yàn)證； ※生產(chǎn)工藝驗(yàn)證過程的安全問題； ※ 存在可能發(fā)生火災(zāi)、中毒、污染和其他事故風(fēng)險(xiǎn)時(shí)務(wù)必制定應(yīng)急預(yù)案。工藝驗(yàn)證應(yīng)貫穿在藥品 整個(gè)生命周期 內(nèi)。 驗(yàn)證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；尤其注意同一原料不同來源時(shí)的質(zhì)量一致性。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進(jìn)行評(píng)估。 副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案 ? 母液回收 ? 副產(chǎn)物的利用或處理 ? 三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。 質(zhì)量可控性的回顧 ? 對中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體 /產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 ? 最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。確保小試樣品 中試樣品在晶型上的一致性。 完成 初次工藝驗(yàn)證 3批生產(chǎn)后，后續(xù)生產(chǎn)仍然要不斷驗(yàn)證，對工藝要不斷地優(yōu)化。 ※ 參加首次工藝驗(yàn)證的主要人員，最好是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究的技術(shù)人員，對工藝要有全面的科學(xué)理解。 有關(guān)工藝驗(yàn)證的具體規(guī)定及示例可參考《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》。方案實(shí)施前，應(yīng)確認(rèn)原輔料來源、設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)情況、涉及分析方法的驗(yàn)證情況等內(nèi)容。 ? 。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。 1 清潔驗(yàn)證 對于商業(yè)化生產(chǎn)而言，清潔驗(yàn)證一般可與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行：每批工藝驗(yàn)證結(jié)束后即按照規(guī)程進(jìn)行清潔并取樣。在許多情況下，使用研發(fā)階段的原輔料、包裝材料已不可能，如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn)。文件轉(zhuǎn)移不僅僅是實(shí)物的移動(dòng)，還應(yīng)該對文件內(nèi)容進(jìn)行初步核對，如相關(guān)文件、圖紙是否都齊全，有無缺頁、漏項(xiàng)，有無明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。 立 項(xiàng)確 定 項(xiàng) 目 負(fù) 責(zé) 人 與 項(xiàng) 目 組文 件 轉(zhuǎn) 移技 術(shù) 評(píng) 估 、 法 規(guī) 符 合 性 評(píng) 估確 定 轉(zhuǎn) 移 方 案試 驗(yàn)工 藝 驗(yàn) 證轉(zhuǎn) 移 報(bào) 告項(xiàng) 目 結(jié) 束原 輔 料包 裝 材 料檢 驗(yàn) 方 法處 方 、 工 藝設(shè) 備 、 設(shè) 施中 控 指 標(biāo) API工藝轉(zhuǎn)移前的評(píng)估工作 物料成本 生產(chǎn)成本 工藝復(fù)雜性 工藝可靠性 放大效應(yīng) 起始物料的可獲取性 CMA/CQA/QbD/Risk assessment 分析方法驗(yàn)證、對照品、標(biāo)準(zhǔn)品 廠房設(shè)備要求 工藝工業(yè)設(shè)計(jì) 1 運(yùn)營管理水平 1 新工藝、新技術(shù) 1 投資規(guī)模 1 開始時(shí)間 1 EHS 1 Documentation/Basic GMP practice 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案 API基本信息 項(xiàng)目范圍（保密協(xié)議、質(zhì)量協(xié)議、供貨協(xié)議、法規(guī)要求 — GMP、 非 GMP， 轉(zhuǎn)移目的，文件目錄、合成路線） 轉(zhuǎn)移內(nèi)容 3 技術(shù)評(píng)估報(bào)告 3 設(shè)備設(shè)施確認(rèn)方案與報(bào)告 3 工藝 處方轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告 3 工藝步驟轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告 3 檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移方案與報(bào)告等 3 工藝驗(yàn)證方案與報(bào)告 3 清潔驗(yàn)證方案與報(bào)告 3 技術(shù)轉(zhuǎn)移匯總報(bào)告 3 中間體穩(wěn)定性報(bào)告 3 特殊雜質(zhì)處理方案 接受標(biāo)準(zhǔn) 偏差處理 責(zé)任方 批準(zhǔn)人 文件 轉(zhuǎn)移 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)移，是一個(gè)復(fù)雜、延續(xù)時(shí)間長、涉及多學(xué)科多部門的過程，為開展有效溝通，文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。所有試驗(yàn)方案必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。 22 研究開發(fā)部門的主要職責(zé)包括但不限于： 提供所有的技術(shù)資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等等 提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時(shí)）； 提供技術(shù)支持，必要時(shí)提供技術(shù)培訓(xùn) ； 參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，特別是對需要進(jìn)行變更的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估 ； 負(fù)責(zé)起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，如分析方法轉(zhuǎn)移、處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等 。原料藥技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 西安萬隆制藥股份有限公司 王震 20230513 目 錄 一、 CFDA:API研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則 二、 CFDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）的通告（ 2023年 第80號(hào)） 三、 API工藝驗(yàn)證 四、 FDA對原料藥制備的要求 一、 CFDA新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則 概述 技術(shù)轉(zhuǎn)移 項(xiàng)目雙方轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì) 人員及職責(zé) 技術(shù) 轉(zhuǎn)移方案 轉(zhuǎn)移方案 進(jìn)行中試的條件 技術(shù)轉(zhuǎn)移要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo) API生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 API工藝轉(zhuǎn)移前的評(píng)估工作 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案 文件 轉(zhuǎn)移 工藝轉(zhuǎn)移 1 工藝知識(shí)轉(zhuǎn)移 1 分析方法轉(zhuǎn)移 1 原輔料、包裝材料 1 公用系統(tǒng)、設(shè)備 1 清潔驗(yàn)證 1 設(shè)計(jì)空間 1 工藝安全管理 1 工藝轉(zhuǎn)移時(shí)間表 1 轉(zhuǎn)移報(bào)告 文檔管理