【正文】 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。 2023年 3月 15日星期三 上午 4時(shí) 52分 32秒 04:52: 1最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過(guò)于提升自我。勝人者有力，自勝者強(qiáng)。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1越是無(wú)能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。 , March 15, 2023 閱讀一切好書(shū)如同和過(guò)去最杰出的人談話。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1空山新雨后，天氣晚來(lái)秋。 。 :52:3204:52:32March 15, 2023 1意志堅(jiān)強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1世間成事，不求其絕對(duì)圓滿，留一份不足，可得無(wú)限完美。 , March 15, 2023 很多事情努力了未必有結(jié)果，但是不努力卻什么改變也沒(méi)有。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1做前，能夠環(huán)視四周；做時(shí)，你只能或者最好沿著以腳為起點(diǎn)的射線向前。 。 :52:3204:52:32March 15, 2023 1他鄉(xiāng)生白發(fā)，舊國(guó)見(jiàn)青山。 :52:3204:52Mar2315Mar23 1故人江海別，幾度隔山川。 , March 15, 2023 雨中黃葉樹(shù)，燈下白頭人。所有的清潔程序應(yīng)該在合適的時(shí)間間隔檢查，以保證日常生產(chǎn)過(guò)程的高效。 用于認(rèn)證的分析方法應(yīng)當(dāng)有對(duì)殘留和污染的足夠的靈敏度。 清潔認(rèn)證程序應(yīng)當(dāng)包括用于生產(chǎn)關(guān)鍵或最終中間體以及API的設(shè)備。如果有額外的純化步驟使殘留被移除，那么清潔程序就可以不那么的嚴(yán)格。 依據(jù) ICH指導(dǎo)條目，清潔程序應(yīng)當(dāng)被認(rèn)證，清潔認(rèn)證應(yīng)直接歸于工藝過(guò)程控制中。正式的再認(rèn)證過(guò)程的需求需要被制定成一個(gè)評(píng)估文件。 對(duì)于再認(rèn)證的評(píng)價(jià)和決定需要被文件化。 J. 再認(rèn)證 一個(gè) API過(guò)程的再認(rèn)證可能需要在一個(gè)特定的時(shí)間間隔（每年一次）或當(dāng)設(shè)備，系統(tǒng)和操作過(guò)程發(fā)生重大改變時(shí)進(jìn)行。這個(gè)測(cè)試方案或草案需要指明操作設(shè)備，關(guān)鍵步驟，并收集至少連續(xù)的三個(gè)指定的批次，以闡明 API的總體生產(chǎn)過(guò)程的一致性。 回顧性驗(yàn)證的目的在于展示和利用這些文件，使中間體和 API的生產(chǎn)過(guò)程能夠被更好的把控，并提高可重復(fù)性。 H. 回顧性認(rèn)證 (Retrospective validation of APIs) APIs的回顧性認(rèn)證包含審閱和分析，需利用統(tǒng)計(jì)學(xué)過(guò)程控制方法，物理過(guò)程參數(shù)，上一批次的分析性檢測(cè)數(shù)據(jù)（至少是正在生產(chǎn)這一批次的前一批），其中必須包括起始原料，中間體（關(guān)鍵或最終），和終產(chǎn)物的數(shù)值型數(shù)據(jù)。 回收反應(yīng)物，中間體，從母液或?yàn)V液中回收 APIs是可以接受的，前提是這些過(guò)程滿足產(chǎn)品 /工藝規(guī)范。這一過(guò)程應(yīng)當(dāng)給出需要重做或再加工的批次的雜質(zhì)分布數(shù)據(jù)，并與正常的批次進(jìn)行比較。 在任何情況下，仔細(xì)地評(píng)價(jià)中間體（關(guān)鍵或最終）或 API以確保它們的質(zhì)量，不被其中的副產(chǎn)物或雜質(zhì)所影響是至關(guān)重要的（注：這些副產(chǎn)物或雜質(zhì)可能會(huì)影響， 等）。但是，未反應(yīng)物料回用或重復(fù)一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，則可以算成是再加工。 如果這種再加工步驟使用的非常頻繁的時(shí)候，仍然應(yīng)當(dāng)使這些過(guò)程成為生產(chǎn) SOP的一部分。 典型的穩(wěn)定性測(cè)試包括：外觀，藥物效力，手性測(cè)試，相關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)，產(chǎn)品分解物質(zhì)和污染物，此項(xiàng)目可用 HPLC檢測(cè)），水含量（卡氏水分測(cè)定儀測(cè)試），物質(zhì)鑒定（ NIR或 NMR），熔點(diǎn)（ DSC），以及微生物測(cè)試。 對(duì)于準(zhǔn)備儲(chǔ)存于冰箱或冷柜中的物質(zhì)：用 25℃ 60%RH 或 5℃ 和 ?15℃ 自然的相對(duì)濕度條件。 穩(wěn)定性 強(qiáng)化試驗(yàn) 測(cè)試藥物材料在加速升高的溫度下（相對(duì)于儲(chǔ)存條件，如 50℃ 75% RH, 40℃ 75%RH, and 30℃ 60% RH（注 :RH相對(duì)濕度））的內(nèi)在物理和化學(xué)穩(wěn)定性。 穩(wěn)定性強(qiáng)化試驗(yàn) 用于幫助分析在苛刻的溫度，光照，和濕度條件下藥物材料的在有或無(wú)氧（或空氣）時(shí)的分解路徑。這些檢測(cè)的結(jié)果用于選擇合適的儲(chǔ)存條件和保質(zhì)期限。 為 APIs的穩(wěn)定性特征建立一個(gè)嚴(yán)格的檢測(cè)步驟是應(yīng)當(dāng)。由外消旋體轉(zhuǎn)化為活性單一異構(gòu)體可以通過(guò)以下反應(yīng)步驟來(lái)完成：中空纖維膜固定化脂肪酶、非對(duì)稱雙羥基反應(yīng)、非對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)、發(fā)酵合成法、與環(huán)內(nèi)酰胺中間體反應(yīng)、與甘氨酸和醛縮酶反應(yīng)、分步結(jié)晶等 單構(gòu)型的對(duì)應(yīng)體的優(yōu)勢(shì)在于在大多數(shù)情況下，它們的活性是外消旋體的兩倍而潛在毒性則只有一半。 D. 藥品管理檔案 API要求的新 （ II） DMF包含以下要素 ： 制造公司和制造步驟 在生產(chǎn)過(guò)程中使用的設(shè)施和設(shè)備的介紹 關(guān)于清潔和廢物處置的清潔系統(tǒng)的介紹進(jìn)行 機(jī)構(gòu)組織，資質(zhì)和人員培訓(xùn) 原材料和包裝物料，包括規(guī)范，過(guò)程，儲(chǔ)存，和把控文件 質(zhì)量控制和檢驗(yàn)程序的說(shuō)明 無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和把控（如果有此類產(chǎn)品的話） 質(zhì)量保證計(jì)劃的說(shuō)明 穩(wěn)定性文件 環(huán)境影響報(bào)告書(shū) 變更或修訂 DMF的通知 承諾遵守 DMF中包含信息的官方承諾書(shū) 根據(jù) FDA頒布于 1995年的關(guān)于對(duì)手性藥物（ APIs）的上市指導(dǎo)，藥物公司可以選擇開(kāi)發(fā)外消旋體藥物（ D和 L構(gòu)型各 50%或?qū)?yīng)異構(gòu)體）或者單一構(gòu)象的藥物。 一個(gè) DMF文件并不像 cGMP規(guī)范一樣具有法律效力，它提供的是API認(rèn)證文件的基本需求信息 。 D. 藥品管理檔案 藥品管理檔案（ DMF）被定義為一個(gè)參考資料，可以為具體的設(shè)施，生產(chǎn)過(guò)程或者用于生產(chǎn)的文獻(xiàn)，加工，包裝，用于試驗(yàn)性新藥申請(qǐng)（ IND）的化合物（藥物）的保管，新藥申請(qǐng)（ NDA），簡(jiǎn)略新藥報(bào)審（注：專用名詞，ANDA），或者抗生素類 6或 7提供詳細(xì)的信息。通常還需要 另外一個(gè)簽名 ，即編寫(xiě)或發(fā)起更改這一過(guò)程說(shuō)明的人員簽名。 制造商必須為他的記錄建立一個(gè)審核條目，簽署關(guān)于此條目的文件對(duì)于那些難以管理的條目是十分有意義的，并且可以為增加這些條目的準(zhǔn)確性。 所有的文件都應(yīng)當(dāng)在得到允許后才能使用 ，如果需要更改，在更改實(shí)施前這些（被修改的）文件必須再次得到許可。 主文件還應(yīng)當(dāng)包括每步的生產(chǎn)指令，以及前面列在批次記錄部分的 GMP要求要素。 5. 制造指令 用來(lái)指導(dǎo)員工在實(shí)際生產(chǎn)批操作而撰寫(xiě)的過(guò)程說(shuō)明。為了符合 GMP要求，被報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并且能夠滿足被認(rèn)證的主管批次記錄的要求。大多數(shù)廠家會(huì)給各個(gè)原材料編號(hào)，使原材料的批次記錄和標(biāo)簽書(shū)寫(xiě)更加簡(jiǎn)便，尤其是當(dāng)這一步驟是計(jì)算機(jī)化的。 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員不應(yīng)該在沒(méi)有撰寫(xiě)操作過(guò)程的情況下進(jìn)行一項(xiàng)檢測(cè)。它們指明了應(yīng)該被使用的試劑、化學(xué)材料，如何配制這些試劑以及這些試劑的使用期限。 d. 雜質(zhì)分布，包括有機(jī)和無(wú)機(jī)物質(zhì)。 一些官方藥典列出的物料和終產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo) 能代表許多制造商和政府對(duì)以往的物料或產(chǎn)品的意見(jiàn)。通過(guò)給定的測(cè)定方法分析，規(guī)范一項(xiàng)最高水平的規(guī)定， XX含量不得超過(guò) %。 2. 技術(shù)指標(biāo)是第二套記錄，用于描述一個(gè)特殊材料的特征 。 包括： 設(shè)施、設(shè)備、計(jì)量校準(zhǔn)、人員、控制。 這些規(guī)程應(yīng)當(dāng)被撰寫(xiě)成能讓一個(gè)未經(jīng)訓(xùn)練的非專業(yè)人員也能讀懂的簡(jiǎn)明文字。 1. SOP編寫(xiě)的是在一個(gè)工廠如何執(zhí)行基本操作的程序 。例如，可以從失敗記錄中尋找原因。 為了復(fù)制一個(gè)有利的結(jié)果，避免重復(fù)的不利結(jié)果，我們必須用文件證明執(zhí)行過(guò)的操作以便我們有可以回顧（審查）、解釋和評(píng)判的記錄。 的 驗(yàn)證。 。 /工藝雜質(zhì)。 （影響化學(xué) /物理 /微生物特性的變量，建立相關(guān)性和再現(xiàn)性）。 7. 原料 . (可戶外存儲(chǔ) .) ， 密封蓋 ，包裝零部件。 （ Eto是可以接受的） /清潔 /封閉的系統(tǒng)， —可戶外存儲(chǔ) （清潔程序 /抽樣計(jì)劃 /分析方法） 。 /空氣質(zhì)量（可 用于 的非無(wú)菌操作水）。 最終形成的三個(gè)批次的 驗(yàn)證 可以提供必要的 驗(yàn)證 文件（ FDA所需的文件， 可 向 FDA表明原料藥的可重現(xiàn)性和過(guò)程把控）。 失敗的工藝 驗(yàn)證 通常是由于對(duì)生產(chǎn)過(guò)程能力不充分或者錯(cuò)誤的估計(jì) 。具體的系統(tǒng)認(rèn)證在最后階段以及產(chǎn)品的擴(kuò)大生產(chǎn)中也應(yīng)當(dāng)保留?！? 制備一個(gè)原料藥包含一系列的步驟，何為工藝認(rèn)證以及如何使認(rèn)證文件化往往是人們