【正文】 同的工廠車間，則不必嚴(yán)格遵循與關(guān)鍵中間體、最終中間體、最終活性物質(zhì)同樣的化學(xué)、生物和微生物標(biāo)準(zhǔn)。 （ 2） 工藝設(shè)備 (設(shè)計(jì) , 構(gòu)造 , 維修 , 清潔 , 校準(zhǔn)和計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng) )。 藥用輔料 （非活性成分） 不同于藥物活性物質(zhì)的或（經(jīng)過(guò)安全評(píng)價(jià)的）藥品的物質(zhì)，其在藥物劑型中具有以下功能： （１） 輔助藥品加工 (例如，粘結(jié)劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑 , 助濾劑 ) （２）保護(hù)、支撐，或提高穩(wěn)定性、生物利用度或病人的順應(yīng)性 (如 , 螯合劑 , 表面活性劑 , 甜味劑 ) （３）幫助產(chǎn)品的識(shí)別 (如，色素 , 香料 , 成膜物 ) （４） 提高藥物在存儲(chǔ)或使用 期間的 整體安全性和有效性的其他 功能（如，惰性氣體、防腐劑、避光劑）。 ?90%以上的活性藥物是固體，其多數(shù)是白色和晶體，并具有精確的熔點(diǎn)或范圍。 ? 在為了確定那些可以影響整個(gè)工藝特性的關(guān)鍵過(guò)程變量的工藝確認(rèn)階段，制造商面臨單元操作（反應(yīng)步驟、結(jié)晶和沉淀分離）的挑戰(zhàn)。 ?在經(jīng)濟(jì)上， 對(duì)許多 新的藥物活性成分的生產(chǎn)，連續(xù)操作是不合適的而普遍采用間歇生產(chǎn)工藝；大多數(shù)藥物用相同的輔料加工，且用量比活性成分高得多，因此，輔料生產(chǎn)工藝常常涉及連續(xù)過(guò)程。 The truth is that many of our fundamental concepts of pharmaceutical process validation came to us from “Validation of Manufacturing Processes,” Fourth European Seminar on Quality Control, September 25, 1980, Geneva, Switzerland, and Validation in Practice, edited by H. Sucker, Wissenschaftliche Verlagsegesellschaft, GmbH, Stuttgard, Germany, 1983. 2. 工藝驗(yàn)證 ?三個(gè)關(guān)聯(lián)詞 Qualification 確認(rèn) 針對(duì)設(shè)施、儀器和設(shè)備、原料和產(chǎn)品等， 注重“做的結(jié)果”，保證“做的東西正確”。 制藥工程學(xué)科 是藥學(xué)、化學(xué)、化學(xué)工程與技術(shù)和生物工程為主并相互交叉的新型學(xué)科。 Drug 藥品制造 （ Pharmaceutical Manufacturing ） 將原料經(jīng)化學(xué)或物理加工成為新結(jié)構(gòu)、新組成和 /或新形態(tài)的產(chǎn)品和過(guò)程。 包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。 工程的歷史是直接生產(chǎn)力的歷史。 “工程 ”一詞在古代主要是指稱運(yùn)用技藝或技能進(jìn)行土木建造活動(dòng)。 到 18世紀(jì)末，因工程與自然科學(xué)的結(jié)合，工程活動(dòng)由原來(lái)的技藝傳統(tǒng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌茖W(xué)理論指導(dǎo)的技術(shù)應(yīng)用。 ? 工程的歷史和制藥工程的發(fā)展 1675年 1747年 1888年 1997年 合肥工大 制藥工程本科教育開(kāi)啟 ? 二戰(zhàn) ，在碳四餾分的分離和丁苯膠的乳液聚合、粗柴油的流態(tài)化催化裂化、青霉素規(guī)模化生產(chǎn)以及曼哈頓原子彈工程計(jì)劃的研發(fā)過(guò)程中。 活性藥物組分 [active pharmaceutical ingredient， API] 藥品中具有藥理活性的一種原料藥（組分） 。這種制造僅允許在取得相應(yīng)類別 GMP證書的企業(yè)內(nèi)進(jìn)行。利用相關(guān)自然學(xué)科的研究成果和本學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域的工程技術(shù)基礎(chǔ)及原理研究并揭示制藥過(guò)程的基本規(guī)律，為制藥工業(yè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)實(shí)施與藥品的生產(chǎn)提供理論和技術(shù)支撐。 Validation 驗(yàn)證 針對(duì)方法，注重“過(guò)程”，保證“做得正確”。 原輔料生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 原輔料生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 Process Validation of Pharmaceutical Ingredients 原料藥 Bulk drug ?藥劑的 生產(chǎn)，在 所有步驟 （單元操作）都在工藝驗(yàn)證范圍內(nèi)。 Figure 1 Working in parallel API生產(chǎn) 初始配方研發(fā) API 藥品 藥物發(fā)現(xiàn) 分析方法研發(fā) 化學(xué)工藝研發(fā) 配方研發(fā) 新藥注冊(cè)申請(qǐng) 臨床 API生產(chǎn) 臨床藥品生產(chǎn) 分析方法驗(yàn)證 化學(xué)工藝持續(xù)研發(fā) 混配工藝研發(fā) 工藝驗(yàn)證 新藥申請(qǐng)與許可前審查 藥品生產(chǎn) 化學(xué)工藝研究 可單用 分析方法 作為API和藥品之間的重要 技術(shù)橋梁 。其余室溫下是液體，還有少量的是醫(yī)學(xué)氣體。 與 APIs一樣 ，藥用輔料也是通過(guò)化學(xué)合成、發(fā)酵、從天然產(chǎn)物中提取等工藝生產(chǎn)的。 （ 3） 文件和記錄 (體系 , 規(guī)范 , 原料 , 中間體 , 標(biāo)簽 , 包裝材料 , 產(chǎn)品和批記錄 , 實(shí)驗(yàn)室管理記錄 ,批生產(chǎn)記錄審核） 。 但是 ，所在車間的產(chǎn)品原料（無(wú)論它是否為 cGMP標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。這些操作可能會(huì)影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動(dòng)性，混合均勻度，和可壓縮性）。 表 3：原料藥的藥典中的檢測(cè)和標(biāo)準(zhǔn) 宏觀 外觀，包括色澤，氣味， 味道 紅外和紫外光譜，包括比旋光度，折射率，和拉曼光譜分析 顆粒形態(tài)，包括掃描電子顯微鏡 粒徑分布，包括光散射方法和光學(xué)顯微鏡 X射線衍射 熱力學(xué)分析方法 ,包括差示熱分析和差示掃描量熱（ DSC） 色譜 定性 和純度，包括薄層層析（ TLC），氣相色譜（ GC）和高效液相色譜（ HPLC） 干燥和水分含量損失 (Karl Fischer) 熾灼殘?jiān)? 比表面積（ BET吸附等溫線） 表觀粉末密度 (疏松或緊實(shí) ) 粉末流動(dòng)性和壓縮性特 重金屬和砷含量 合適溶劑的溶解度 ,包括顏色和澄清度 pH值（如果原料藥是水溶性的） 微生物限度測(cè)試。 最終形成的三個(gè)批次的 驗(yàn)證 可以提供必要的 驗(yàn)證 文件（ FDA所需的文件， 可 向 FDA表明原料藥的可重現(xiàn)性和過(guò)程把控）。 （影響化學(xué) /物理 /微生物特性的變量，建立相關(guān)性和再現(xiàn)性）。 為了復(fù)制一個(gè)有利的結(jié)果，避免重復(fù)的不利結(jié)果，我們必須用文件證明執(zhí)行過(guò)的操作以便我們有可以回顧（審查）、解釋和評(píng)判的記錄。 包括： 設(shè)施、設(shè)備、計(jì)量校準(zhǔn)、人員、控制。 d. 雜質(zhì)分布，包括有機(jī)和無(wú)機(jī)物質(zhì)。為了符合 GMP要求，被報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并且能夠滿足被認(rèn)證的主管批次記錄的要求。 制造商必須為他的記錄建立一個(gè)審核條目，簽署關(guān)于此條目的文件對(duì)于那些難以管理的條目是十分有意義的，并且可以為增加這些條目的準(zhǔn)確性。 D. 藥品管理檔案 API要求的新 （ II） DMF包含以下要素 ： 制造公司和制造步驟 在生產(chǎn)過(guò)程中使用的設(shè)施和設(shè)備的介紹 關(guān)于清潔和廢物處置的清潔系統(tǒng)的介紹進(jìn)行 機(jī)構(gòu)組織，資質(zhì)和人員培訓(xùn) 原材料和包裝物料，包括規(guī)范，過(guò)程，儲(chǔ)存，和把控文件 質(zhì)量控制和檢驗(yàn)程序的說(shuō)明 無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和把控（如果有此類產(chǎn)品的話） 質(zhì)量保證計(jì)劃的說(shuō)明 穩(wěn)定性文件 環(huán)境影響報(bào)告書 變更或修訂 DMF的通知 承諾遵守 DMF中包含信息的官方承諾書 根據(jù) FDA頒布于 1995年的關(guān)于對(duì)手性藥物（ APIs）的上市指導(dǎo)，藥物公司可以選擇開(kāi)發(fā)外消旋體藥物（ D和 L構(gòu)型各 50%或?qū)?yīng)異構(gòu)體）或者單一構(gòu)象的藥物。 穩(wěn)定性強(qiáng)化試驗(yàn) 用于幫助分析在苛刻的溫度，光照，和濕度條件下藥物材料的在有或無(wú)氧（或空氣）時(shí)的分解路徑。 如果這種再加工步驟使用的非常頻繁的時(shí)候，仍然應(yīng)當(dāng)使這些過(guò)程成為生產(chǎn) SOP的一部分。 回收反應(yīng)物，中間體，從母液或?yàn)V液中回收 APIs是可以接受的，前提是這些過(guò)程滿足產(chǎn)品 /工藝規(guī)范。 J. 再認(rèn)證 一個(gè) API過(guò)程的再認(rèn)證可能需要在一個(gè)特定的時(shí)間間隔（每年一次）或當(dāng)設(shè)備，系統(tǒng)和操作過(guò)程發(fā)生重大改變時(shí)進(jìn)行。如果有額外的純化步驟使殘留被移除，那么清潔程序就可以不那么的嚴(yán)格。 , March 15, 2023 雨中黃葉樹(shù)，燈下白頭人。 2023年 3月 15日星期三 4時(shí) 52分 32秒 04:52:3215 March 2023 1做前，能夠環(huán)視四周；做時(shí)，你只能或者最好