【正文】 不太清楚的方面。 表 3：原料藥的藥典中的檢測和標(biāo)準(zhǔn) 宏觀 外觀，包括色澤，氣味， 味道 紅外和紫外光譜，包括比旋光度，折射率，和拉曼光譜分析 顆粒形態(tài)，包括掃描電子顯微鏡 粒徑分布，包括光散射方法和光學(xué)顯微鏡 X射線衍射 熱力學(xué)分析方法 ,包括差示熱分析和差示掃描量熱（ DSC） 色譜 定性 和純度，包括薄層層析（ TLC），氣相色譜（ GC）和高效液相色譜（ HPLC） 干燥和水分含量損失 (Karl Fischer) 熾灼殘渣 比表面積（ BET吸附等溫線） 表觀粉末密度 (疏松或緊實 ) 粉末流動性和壓縮性特 重金屬和砷含量 合適溶劑的溶解度 ,包括顏色和澄清度 pH值（如果原料藥是水溶性的） 微生物限度測試。 最佳反應(yīng)條件通常出自實驗室（放大 X1）和中試車間（放大 X10）。 如果關(guān)鍵或最終中間體來源于其他公司，必須有有關(guān)的分析證書（ CofA），加上質(zhì)保人員的全面檢測。這不僅包括最終產(chǎn)物，也包括了生產(chǎn)中的最終中間體、用于合成最終中間體的關(guān)鍵中間體以及購買的的起始原料和其下步中間體。這些操作可能會影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動性，混合均勻度，和可壓縮性）。 應(yīng)當(dāng)檢測和優(yōu)化重要的操作步驟 是涉及到可提高原料藥產(chǎn)率和降低副產(chǎn)物的反應(yīng)和發(fā)酵步驟。 兩個流程圖包括相同數(shù)量的操作單元，并且都是從原料稱重開始。 更高的中間體標(biāo)準(zhǔn) 會受到原料藥的制造商和供應(yīng)商的歡迎。 但是 ，所在車間的產(chǎn)品原料（無論它是否為 cGMP標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和檢驗標(biāo)準(zhǔn)。 最終產(chǎn)品 A和最終中間體 (B和 C)的特性和純度等都應(yīng)該是主要經(jīng)過過程試驗的，而關(guān)鍵中間體 (D, E, F, 和G) 所經(jīng)歷的過程試驗的密集度要小一些。 ? ICH的指南文件涵蓋下列基本要點（續(xù)） (7)儲存和配送 (倉庫和運輸 ) (8)實驗室管理 (中間體和原料藥的測試 , 分析方法驗證 ,分析證書 , 原料藥使用期限內(nèi)穩(wěn)定性檢測 , 留樣 ) (9)驗證 (政策 , 文件 , 資質(zhì) , 驗證方法 , 定期檢查驗證系統(tǒng) , 衛(wèi)生檢查和分析方法驗證 ) (10)變更控制 (11)投訴與反饋 (12)合同制造商和實驗室 (13)代理商 、 經(jīng)銷商 、再包裝和貼簽的廠家 (14)涉及細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的原料藥制造的專門指南 (15)用于臨床的 API (質(zhì)量 , 儀器 , 設(shè)備 , 原料控制 , 生產(chǎn) , 驗證 , 變更控制 , 實驗室管理和文件管理 ) 大多數(shù)合成化學(xué)反應(yīng)所及工藝過程簡化如圖 2所示。 （ 5） 生產(chǎn)和過程控制（操作單元 , 時間期限 , 過程取樣 , 中間體或原料藥的調(diào)配 , 污染控制） 。 （ 3） 文件和記錄 (體系 , 規(guī)范 , 原料 , 中間體 , 標(biāo)簽 , 包裝材料 , 產(chǎn)品和批記錄 , 實驗室管理記錄 ,批生產(chǎn)記錄審核） 。 ? ICH的指南文件涵蓋下列基本要點： （ 1）概況 (包括指導(dǎo)對象和指導(dǎo)范圍 ) 、質(zhì)量管理 (內(nèi)部審核和檢查 )、人員 (資質(zhì) , 衛(wèi)生和咨詢 )， 建筑和 設(shè)施 (設(shè)計 , 構(gòu)造 , 用水 , 容器 , 照明 , 污水和衛(wèi)生環(huán)境 )。 估計 目前有 超過 1000種藥用輔料 在全球使用。另外，在加工期間的 某些輔料物理化學(xué)變化是不罕見的 。 與 APIs一樣 ，藥用輔料也是通過化學(xué)合成、發(fā)酵、從天然產(chǎn)物中提取等工藝生產(chǎn)的。 它用于無菌葡萄糖注射劑的時候，它是活性藥物成分，而一個 API就必須通過內(nèi)毒素和 5羥甲基呋喃含量的檢測和測試。 比如，葡萄糖： 它被用作為烘焙食品的甜味劑時，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。C。其余室溫下是液體，還有少量的是醫(yī)學(xué)氣體。 ?為了實現(xiàn)可追溯，對生產(chǎn)的每一批 API都應(yīng)該在 批結(jié)束的報告中列出以下信息 ： 批號和量 Batch identity and size 生產(chǎn)日期 Date of manufacture 生產(chǎn)地點 Site of manufacture 生產(chǎn)工藝說明 Specifics of the manufacturing process 雜質(zhì)含量（單和總雜） Impurity content (individual and total) 所用分析方法參考 Reference to analytical procedures used 批處理 Disposition of the batch B. API 目前， APIs的絕大多數(shù)是有機(jī)的、碳基 、化學(xué)治療劑，通過化學(xué)合成或發(fā)酵技術(shù)制備，或經(jīng)由天然產(chǎn)物分離。 ? USP允許 在藥物活性成分中存在不超過 2%的一般無毒性雜質(zhì)。 ?工藝驗證應(yīng)證實每個 API雜質(zhì)情況 在限定的范圍內(nèi)，在工藝開發(fā)或用于臨床和毒理研究的批量生產(chǎn)期間確定的雜質(zhì)情況是可比較的或比歷史的數(shù)據(jù)更好。 Figure 1 Working in parallel API生產(chǎn) 初始配方研發(fā) API 藥品 藥物發(fā)現(xiàn) 分析方法研發(fā) 化學(xué)工藝研發(fā) 配方研發(fā) 新藥注冊申請 臨床 API生產(chǎn) 臨床藥品生產(chǎn) 分析方法驗證 化學(xué)工藝持續(xù)研發(fā) 混配工藝研發(fā) 工藝驗證 新藥申請與許可前審查 藥品生產(chǎn) 化學(xué)工藝研究 可單用 分析方法 作為API和藥品之間的重要 技術(shù)橋梁 。 ? 確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的途徑 涉及制訂“關(guān)鍵步驟的分析”。 ?為了達(dá)到驗證的目的 ，制造商應(yīng)該確定、管控和監(jiān)控影響活性成分（ API）重要質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 ?原料藥 的生產(chǎn)，納入工藝驗證的是一些 關(guān)鍵步驟 （單元操作）。 原輔料生產(chǎn)工藝驗證 原輔料生產(chǎn)工藝驗證 Process Validation of Pharmaceutical Ingredients 原料藥 Bulk drug ?藥劑的 生產(chǎn)，在 所有步驟 （單元操作）都在工藝驗證范圍內(nèi)。 ?間歇生產(chǎn)工藝提供的原料是可追溯的 ， 連續(xù)過程 可能在連續(xù)反應(yīng)器中進(jìn)行， 對其唯一性識別或可追溯是不可行的 。 ? 最后還要看是不是適合你：這時要進(jìn)行validation（驗證） 。 藥品 GMP認(rèn)證 國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實施 GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的一種科學(xué)的先進(jìn)的管理手段。 Validation 驗證 針對方法，注重“過程”，保證“做得正確”。 大多數(shù)人認(rèn)為 制藥工藝驗證是美國人 “發(fā)明的 ”此項藥品質(zhì)量技術(shù)管控是 US 的 FDA的 Theodore E. Byers 和 Bernard T. Loftus提出的。 能夠利用 所學(xué)專業(yè)知識和掌握的技能去 分析解決 藥物生產(chǎn)及技術(shù)開發(fā)過程的實際問題，能有效地 優(yōu)化 藥物的開發(fā)和制造過程，為社會提供質(zhì)量可靠的藥品。 ? 藥品、藥品制造與制藥工程 制藥產(chǎn)業(yè) 需要制藥過程和產(chǎn)品 雙向定位 的專業(yè)技術(shù)人才。利用相關(guān)自然學(xué)科的研究成果和本學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域的工程技術(shù)基礎(chǔ)及原理研究并揭示制藥過程的基本規(guī)律，為制藥工業(yè)技術(shù)的開發(fā)實施與藥品的生產(chǎn)提供理論和技術(shù)支撐。［ 具有特殊性 ］ ? 藥品、藥品制造與制藥工程 制藥工程 運用藥學(xué)理論和化學(xué)工程與生物工程原理等，研發(fā)制藥技術(shù)和設(shè)備，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)所需系統(tǒng)和設(shè)施的設(shè)計與建設(shè)，實施制藥技術(shù)與過程管理，進(jìn)行藥品生產(chǎn)。其過程以及為其提供保障的（ HVAC）和水系統(tǒng)等都必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。 藥物制劑 需要借助傳遞過程工程技術(shù)、材料成型工程技術(shù)以及潔凈工程技術(shù)等共同構(gòu)成的制藥工程技術(shù)來實現(xiàn)。這種制造僅允許在取得相應(yīng)類別 GMP證書的企業(yè)內(nèi)進(jìn)行。 藥物可來源于天然的動物、植物、礦物，也可用人工方法通過生物發(fā)酵提取或化學(xué)合成制得。 ? 藥品、藥品制造與制藥工程 藥物制劑 [pharmaceutics] 為使用醫(yī)療用藥需要，將原料藥制成各種便于給藥的 “ 形態(tài) ” ，簡稱制劑。 在中醫(yī)理論指導(dǎo)下并依據(jù)中藥的“四氣五味”、“升降浮沉”、“功效”、“歸經(jīng)”以及“君臣左使”等原則，利用天然藥物進(jìn)行配伍、組方而成的復(fù)方藥或單味藥材等。 活性藥物組