【正文】 概述 1 技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝驗(yàn)證是藥品從研發(fā)向常態(tài)化商業(yè)生產(chǎn)，以及已上市藥品產(chǎn)地轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 2 質(zhì)量管理部門 工作職責(zé) 質(zhì)量管理部門作為接收方的一員，主要是進(jìn)行 法規(guī)符號(hào)性評(píng)估，并負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法的轉(zhuǎn)移 。 各方案中應(yīng)包含具體的試驗(yàn)方法、取樣計(jì)劃、接收標(biāo)準(zhǔn)。所有工作均應(yīng)有文件規(guī)定，文件必須由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。需要注意，轉(zhuǎn)移文件不應(yīng)僅僅是注冊(cè)要求的文件，還應(yīng)包括研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件，如工藝調(diào)試階段所得的數(shù)據(jù)資料。若研發(fā)部采用分類研究的方法，詳細(xì)列出了原輔料、包裝材料的特性及對(duì)生產(chǎn)工藝和制劑的影響，則評(píng)估新生產(chǎn)商的原輔料、包裝材料，會(huì)更加可靠、順利，從而確保其性質(zhì)與研發(fā)階段的相同或不影響成品質(zhì)量。清潔驗(yàn)證的原則參見《藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證指南》中相關(guān)章節(jié)，此處不再贅述。 其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。 二、 CFDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告 （ 2023年 第 80號(hào)） 原料藥助力一致性評(píng)價(jià)（ HY1101難溶藥物） 解析原研藥 API物化性質(zhì)，增加專利、晶型、粒度、結(jié)晶水、溶解性研究力度 臨床試驗(yàn)資料的要求內(nèi)容大幅增加和細(xì)化 《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》申報(bào)資料的臨床試驗(yàn)資料增加了大量的有關(guān)臨床試驗(yàn)內(nèi)容的匯總表。確認(rèn)無誤后，即可正式實(shí)施方案。 工藝驗(yàn)證過程 1 關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn) 1 工藝驗(yàn)證方案 1 工藝驗(yàn)證報(bào)告 工藝驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則參考： ?2023年版 GMP附件 2。 ※ 接受批準(zhǔn)前動(dòng)態(tài)檢查的生產(chǎn)人員，按現(xiàn)行規(guī)定須生產(chǎn)車間人員。對(duì)精制前步驟的優(yōu)化應(yīng)更多地注重科學(xué)性，對(duì)成品精制步驟的優(yōu)化須慎重。 結(jié)晶水和溶劑化物 凡 含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。 ? 證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性地產(chǎn)品。 ? 設(shè)定每個(gè)單元反應(yīng) /單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體 /產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。 ? 對(duì)各步中間體、產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額。 殘留溶媒 中 試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)干燥條件（包括 干燥溫度 、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。 ﹡ 以上討論的 化學(xué)原料藥 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，針對(duì)的是 早期研發(fā)階段驗(yàn)證要求。對(duì)該物料計(jì)量有特別的精度要求； ? PH值常常是一些反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，可通過實(shí)驗(yàn)確定； ? 對(duì)于忌水反應(yīng)，使用的原料質(zhì)量有很高的要求，可接受的含水量范圍，可通過實(shí)驗(yàn)確定； ? 通過跟蹤測(cè)定反應(yīng)物、或目標(biāo)產(chǎn)物、或特定雜質(zhì)，決定終止反應(yīng)的，可通過實(shí)驗(yàn)確定； ? …… 4須過程控制的工藝參數(shù)，常常列為關(guān)鍵工藝參數(shù) 4一些物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)，可列入關(guān)鍵工藝參數(shù) 工藝驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案文件包含的一般內(nèi)容 概述 驗(yàn)證目的 驗(yàn)證小組主要成員及職責(zé) 驗(yàn)證相關(guān)文件 4 技術(shù)文件 41 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及工藝規(guī)程 41 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 41 原輔料、特別是起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 41 工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 41 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 41 雜質(zhì)譜分析報(bào)告 41 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及可接受范圍； 4 管理類文件 4 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 4 驗(yàn)證文件 工藝驗(yàn)證方案 生產(chǎn)工藝流程、化學(xué)反應(yīng)過程、處方及主要設(shè)備 5 生產(chǎn)工藝流程圖 5 化學(xué)反應(yīng)過程 5 處方（物料配比） 5 工藝操作過程 5 產(chǎn)品的精制（純度的要求，晶型的要求，有機(jī)溶劑的使用，操作簡(jiǎn)便） 5 所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)； 54 一般區(qū)主要生產(chǎn)設(shè)備 54 凈化區(qū)主要生產(chǎn)設(shè)備 54 分析檢測(cè)設(shè)備以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 驗(yàn)證過程 7 生產(chǎn)系統(tǒng)評(píng)價(jià) 7 生產(chǎn)過程控制評(píng)價(jià) 取樣計(jì)劃及控制 8 中間體取樣計(jì)劃及控制 8 成品取樣計(jì)劃及控制 工藝驗(yàn)證方案 質(zhì)量評(píng)價(jià)（ 工藝數(shù)據(jù)的積累與分析 ） 物料衡算、能量衡算（設(shè)備熱負(fù)荷，制冷量的要求） 1 偏差分析 11 計(jì)劃內(nèi)偏差（設(shè)備操作程序、設(shè)備編號(hào)、設(shè)備清洗、等） 11 計(jì)劃外偏差（短時(shí)間溫度超過范圍、單元操作時(shí)間過長(zhǎng)、分離效果比中試差、轉(zhuǎn)化率收率低、停電） 1 變更檢查 1 職能部門和職責(zé) 1 安全、防火、防爆及勞動(dòng)保護(hù) 1 副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案 1 驗(yàn)證結(jié)論 1 再驗(yàn)證安排 1 建議的時(shí)間進(jìn)度表 1 驗(yàn)證結(jié)論及報(bào)告書 驗(yàn)證方案的注意事項(xiàng) ※ 工藝參數(shù)采集的有效性； ※ 取樣的代表性和時(shí)間選擇； ※ 分析結(jié)果的可靠性； ※關(guān)鍵原輔材料供應(yīng)商審計(jì)； ※需要了解生產(chǎn)商的企業(yè)規(guī)模、生產(chǎn)歷史、年產(chǎn)量及批次、質(zhì)量控制體系等。 ?ICH Q7中的第 12章有關(guān)內(nèi)容。工藝驗(yàn)證一般連續(xù)生產(chǎn)三批。 CTD格式申報(bào)資料的適用范圍大幅擴(kuò)大 藥學(xué) 非臨床 臨床 輔料包材 ： 7 輔料包材 CTD（ 卡地酰胺鈉） 7 關(guān)聯(lián)審評(píng) 總局辦公廳公開征求關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見稿）意見 2023年 5月 12日 申報(bào)資料項(xiàng)目類別等有明顯的調(diào)整 三、 API工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它將實(shí)際使用的原輔料、已確認(rèn)的設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)、經(jīng)培訓(xùn)的人員、商業(yè)化生產(chǎn)工藝、控制程序及各種成分組合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化批號(hào)的產(chǎn)品，證明其能進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)生產(chǎn)。 二、 CFDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告 （ 2023年 第 80號(hào)） 首次提出自評(píng)估報(bào)告 《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》在申報(bào)資料的概要部分專設(shè)了自評(píng)估報(bào)告項(xiàng)目，要求 ，從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，判斷能否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨