【文章內(nèi)容簡介】 續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施 34 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 生產(chǎn)部門對生產(chǎn)現(xiàn)場的管理職責(zé)是： 嚴(yán)格按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)的 生產(chǎn)任務(wù) 嚴(yán)格實(shí)施人員上崗前的培訓(xùn)和上崗批準(zhǔn)，按照績效管理制度核查 和記錄人員的操作表現(xiàn)，與 QA共同制定人員繼續(xù)培訓(xùn)的方案 對關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向 監(jiān)督 對生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備的清潔、使用、維護(hù)和運(yùn)行實(shí)施嚴(yán)格的管 理 強(qiáng)化物料使用前的核查、儲存和轉(zhuǎn)運(yùn)的管理 對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆 和差錯(cuò) 準(zhǔn)確、及時(shí)地記錄生產(chǎn)運(yùn)行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)報(bào)告 35 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)溝通，包括要各個(gè)部門之間的溝通與協(xié)調(diào)： 生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 廠房基建和設(shè)備采購部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) …… 36 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 生產(chǎn)現(xiàn)場管理應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)： 制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施 制定合理的風(fēng)險(xiǎn)評估程序，起草相應(yīng)的 SOP 對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評估工具 確定風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)的顧問成員，定期對已經(jīng)評估的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧 分析 選擇一個(gè)產(chǎn)品或劑型為突破點(diǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，取得經(jīng)驗(yàn)后推廣 到其他產(chǎn)品或劑型 所有相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要積極參與到風(fēng)險(xiǎn)評估活動(dòng) 中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力 所有風(fēng)險(xiǎn)評估和相關(guān)措施都要有記錄和報(bào)告 37 4. 人員管理 在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn) 定的。相關(guān)的影響因素包括： 知識水平（學(xué)歷、專業(yè)） 工作經(jīng)驗(yàn) 能力（體力、技能、智力等） 性格和性別 身體狀況 情緒等 因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但 企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。 38 4. 人員管理 人員管理應(yīng)加入風(fēng)險(xiǎn)思考： 質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊 生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施 如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由 QA監(jiān)控 如何對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報(bào)告、收集和處理 跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào) 39 4. 人員管理 誰是關(guān)鍵人員？ 除了 GMP指南上提到的 ―至少應(yīng)包括 ‖的關(guān)鍵人員之外，還有哪些 崗位對藥品質(zhì)量的影響最大？ 建議通過風(fēng)險(xiǎn)評估程序確定每個(gè)崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？ 如果操作出錯(cuò)，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？ 發(fā)生錯(cuò)誤的可能性有多大（可能性）？ 誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測性）？ 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這 些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。 40 FMEA 4. 人員管理 針對人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評估： 風(fēng)險(xiǎn)識別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識別 ―什么可能出錯(cuò) ？ ‖ 風(fēng)險(xiǎn)分析：每項(xiàng)操作如果出錯(cuò)會(huì)導(dǎo)致什么后果？后果的嚴(yán)重性、 發(fā)生頻率和可監(jiān)測性如何？ 風(fēng)險(xiǎn)評定：哪些操作的風(fēng)險(xiǎn)不可接受，并將其定義為關(guān)鍵操作 風(fēng)險(xiǎn)控制：制定有針對性的操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗 前的培訓(xùn)方案和評估程序，及相應(yīng)的監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性 風(fēng)險(xiǎn)回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報(bào)告（由車間管理人員和 QA現(xiàn) 場監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評估人員差距，找出哪些人員操作 差距的風(fēng)險(xiǎn)不可接受 風(fēng)險(xiǎn)回顧引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對性的繼 續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，由人力資源部實(shí)施， QA監(jiān)控 41 42 風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)降低 回顧跟蹤 不接受 溝 通 ： 信 息 收 集 、 評 估 、 管 理 、 調(diào) 查 、 報(bào) 告 等 工 具 ： 問 卷 表 、 管 理 結(jié) 構(gòu) 圖 、 魚 骨 圖 、 等 建立崗位職責(zé)和人員管理體系 接受 4. 人員管理 QA應(yīng)設(shè)置專門的崗位負(fù)責(zé)人員的質(zhì)量保證： 人員數(shù)量 人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 人員表現(xiàn)的審查和評估 培訓(xùn)計(jì)劃制定和執(zhí)行 培訓(xùn)師管理 培訓(xùn)效果評估 人員偏差和培訓(xùn)偏差 相關(guān)文件和檔案管理 43 4. 人員管理 人員數(shù)量對藥品質(zhì)量的影響 新版 GMP第 18條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備 足夠數(shù)量 并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué) 歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員 …… 人員數(shù)量不足會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量目標(biāo)難以實(shí)現(xiàn) 人員數(shù)量是否足夠需要驗(yàn)證或確認(rèn) 是否有人員承擔(dān)偏差調(diào)查或 OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、 CAPA評估等 “計(jì)劃外 ”的工作 關(guān)鍵崗位是否有備用人員 44 4. 人員管理 QA對人員質(zhì)量的管理： 對所有關(guān)鍵人員都要制定可接受標(biāo)準(zhǔn)： 學(xué)歷（知識） 經(jīng)驗(yàn)（年限） 能力（體能） 在 QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和人力資源管理文件中，要制定關(guān)鍵崗位的人 員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。 確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計(jì)劃的適合性： 培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法 評估培訓(xùn)的效果（有效性） 正式上崗的批準(zhǔn)程序 45 4. 人員管理 完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善 也應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上： 風(fēng)險(xiǎn)識別：人員差距（技能、知識、意識等） 風(fēng)險(xiǎn)分析：差距的危害分析 風(fēng)險(xiǎn)評定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計(jì)劃 風(fēng)險(xiǎn)降低：實(shí)施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法） 結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報(bào)告 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評估 此流程也可代入 ICH Q9的風(fēng)險(xiǎn)評估程序（見下圖） 46 FMEA 47 風(fēng)險(xiǎn)評估 風(fēng)險(xiǎn)降低 回顧跟蹤 不接受 溝 通 ： 信 息 收 集 、 評 估 、 培 訓(xùn) 師 管 理 、 調(diào) 查 、 報(bào) 告 等 工 具 ： 問 卷 表 、 管 理 結(jié) 構(gòu) 圖 、 魚 骨 圖 、 等 培訓(xùn)計(jì)劃制定或修訂的啟動(dòng) 接受 4. 人員管理 通過差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評估確定培訓(xùn)需求： 對照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評估人員質(zhì)量： 自我評估 班組負(fù)責(zé)人評估 QA評估 列出差距，確定哪些是風(fēng)險(xiǎn)最大的人員差距，起草評估報(bào)告，歸 納出培訓(xùn)需求 此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防 只有來自于第一線的實(shí)際培訓(xùn)需求才能制定有針對性的培訓(xùn)計(jì)劃 ，并對培訓(xùn)實(shí)際效果進(jìn)行評估 48 4. 人員管理 影響培訓(xùn)有效性的主要因素： 培訓(xùn)師： 應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評價(jià)信息 培訓(xùn)師的培訓(xùn)（ TTT）：培訓(xùn)的有效期 培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評價(jià) 培訓(xùn)的方式方法： 宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式 一對一或一對多輔導(dǎo)（ Coach）：經(jīng)驗(yàn)傳授 實(shí)際操作培訓(xùn)（ OJT）： SOPs 情景培訓(xùn)：問題解決或案例討論 自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)， elearning 跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨 其他方式：參觀、研討會(huì)、客戶交流等 49 4. 人員管理 培訓(xùn)的效果評估： 第一層級：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場反饋 第二層級：考試的分?jǐn)?shù) 第三層級：培訓(xùn)后的實(shí)際效果 第四層級：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益 第五層級：培訓(xùn)對企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響 50 4. 人員管理 小結(jié)：人員的監(jiān)督管理 要預(yù)先識別人員操作可能發(fā)生哪些錯(cuò)誤，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析 確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施 對人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報(bào)告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針 對根本原因制定預(yù)防措施 定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施 要建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提 高培訓(xùn)的針對性和有效性 定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和 監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施 51 52 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù) 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)： 無論是驗(yàn)證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，廠 房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計(jì)確認(rèn)之前必須通過正式的風(fēng)險(xiǎn)評估程序識別 所有影響 GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)定控制范圍或控 制標(biāo)準(zhǔn)（ URS） URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。廠房設(shè)施設(shè) 備的確認(rèn)必須符合 URS，如果需要對 URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的 變更程序，并重新評估風(fēng)險(xiǎn)。 特別是在廠房的設(shè)計(jì)階段，應(yīng)預(yù)留充分的時(shí)間研究制定 URS，與 GMP專家、工藝設(shè)計(jì)專家合作進(jìn)行廠房的 ―概念設(shè)計(jì) ‖。 應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。 把 GMP的符合性設(shè)計(jì)到廠房中 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 廠房設(shè)計(jì)和建造前對 URS的確認(rèn)： 根據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確對廠房設(shè)計(jì)的設(shè) 計(jì)需求，如： 物流和人流 減小污染 昆蟲的控制措施 防止混淆 開放還是封閉型的設(shè)備 潔凈區(qū)還是隔離技術(shù) 專用的或分立的設(shè)施設(shè)備 …… 53 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 廠房設(shè)計(jì)和確認(rèn)： 通過危害分析識別特定的藥品生產(chǎn)對廠房設(shè)施的要求，即關(guān)鍵控 制點(diǎn)（ CCPs）： 對產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響 對生產(chǎn)工藝的影響 適合的評估工具： 工藝圖 流程圖 HACCP FMEA 以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無菌制劑將在第 七部分中涉及。 54 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 口服固體制劑廠房設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)制定 用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS），例如： 年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設(shè)備的要求 工藝流程和具體的技術(shù)解決方案 專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分 立設(shè)備，及設(shè)備的清潔驗(yàn)證 人流、物流，及可能的交叉污染 原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間 每臺設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間 每個(gè)房間的定義和需配套的公共設(shè)施資源 空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織 粉塵污染和捕塵 生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取