【文章內(nèi)容簡介】 riment)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入 (例如成分特性或工藝參數(shù) )與結(jié)果輸出 (例如中間物料、中間體或成品 )之間多種因素的相互作用來進(jìn)行。n PAT:工藝分析技術(shù)（ PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調(diào)整每個驗證批使用的過程檢測。n PAR:是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。應(yīng)驗證至少三批，它包括：時間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝設(shè)計關(guān)鍵的參數(shù) /屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當(dāng)確定，包括：? 根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義 API? 確定可能影響 API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)? 確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍?靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？、溶劑化狀態(tài) PH工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素1. 原料 : 識別工藝對原料純度的敏感性 , 確認(rèn)原料供應(yīng)商2. 關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3. 關(guān)鍵的工藝參數(shù) : 識別關(guān)鍵的工藝變量 , 失敗邊緣建立 PAR, 確定工藝變量間的相互作用：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有的變化時，生產(chǎn)出同一結(jié)果 (產(chǎn)品 )的能力。? 開發(fā) －建立可接受的工藝限度? 放大 －確認(rèn)可接受的工藝限度? 前驗證 －證明達(dá)到工藝目標(biāo)持續(xù)可靠的結(jié)果前驗證 /同步驗證n 驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準(zhǔn)，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當(dāng)確認(rèn)，儀表須被校驗，用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方法需被驗證。n 高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴(yán)格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴(yán)格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗證的全過程。n 連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認(rèn)可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標(biāo)值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證工藝驗證生產(chǎn)前驗證 /同步驗證驗證工藝運行次數(shù)驗證工藝運行次數(shù)? 驗證工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。? 對于前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認(rèn)，工藝運行可達(dá)到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時間內(nèi)生產(chǎn)，強調(diào)早期工藝開發(fā)）? 對于回顧性驗證，通常需要考慮 10~30個連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次前驗證 /同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗準(zhǔn)備驗證方案批準(zhǔn)驗證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗證評估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗證驗證方案驗證報告修改驗證方案 否否是是驗證的一般步驟：再驗證 /回顧驗證 工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗證。當(dāng)發(fā)生下列情況時須進(jìn)行再驗證：n 變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更n 產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。n 風(fēng)險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進(jìn)行風(fēng)險分析的結(jié)果。n 特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍， 可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。n 周期性再驗證 ：滅菌工藝周期性再驗證 /再確認(rèn)。再驗證 /回顧驗證回顧驗證必須滿足下列條件：n 基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。 批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等n 質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定n 工藝被很好的建立并且長期使用n 無重大變更n 至少 10到 30連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體n 選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。n 適當(dāng)工藝過程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù)n 使用的 API雜質(zhì)分布圖須確立變更控制n 計劃的工藝變更，其須確定是否進(jìn)行工藝再驗證及驗證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗證。n 當(dāng)偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險評估對優(yōu)化的工藝進(jìn)行驗證。變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：n 生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析規(guī)程。n 原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商n 輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n 設(shè)備：變更型號或大小，更改維修和 /或校驗，更改清潔規(guī)程。n 批量：變更超過藥品批準(zhǔn)的限度范圍n 環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度n 生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法n 積累一定數(shù)量的單獨不需要再驗證的較小變更 , 非計劃的變更 – 偏差改變 產(chǎn)品擱置 技術(shù)評估 產(chǎn)品評估產(chǎn)品 OK？產(chǎn)品放行不合合品計劃的變更計劃的變更變更提議QA評估影響驗證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評估提交 再驗證YESNONOYES工藝驗證所需文件n 驗證主計劃，是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。n 驗證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案。n 工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。n 工藝質(zhì)量風(fēng)險分析。(四 )工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)n 工藝規(guī)程： 描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。n 主批生產(chǎn)記錄： 即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。n 工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗證的結(jié)果并應(yīng)符合批準(zhǔn)的注冊資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。n 任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過書面批準(zhǔn)并確定是否需要進(jìn)行再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。n 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進(jìn)行回顧，以確保其始終與最新的驗證結(jié)果和注冊資料及實際操作一致。文件中常見錯誤 n 與注冊資料或工藝驗證不符工藝規(guī)程與注冊資料、工藝驗證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧n 不符合批準(zhǔn)分發(fā)程序無文件批準(zhǔn)分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)，空白記錄管理混亂，未培訓(xùn)n 相關(guān)文件內(nèi)容不符批記錄與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符，批記錄主要內(nèi)容缺失，缺乏可操作性，內(nèi)容繁瑣，控制點無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關(guān)職責(zé)，無相關(guān)安全操作內(nèi)容，文件缺乏可追溯性（五）物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn) 物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n 以法定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，同時考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。168。 對物料的描述n 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼n 藥典各論的名稱（如有）n 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商）n 印刷材料的樣張168。 取樣、檢驗演繹法中