【文章內容簡介】 riment)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關系，包括在可變輸入 (例如成分特性或工藝參數 )與結果輸出 (例如中間物料、中間體或成品 )之間多種因素的相互作用來進行。n PAT:工藝分析技術（ PAT）可以發(fā)展和控制生產工藝，此技術通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調整每個驗證批使用的過程檢測。n PAR:是根據操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經確認的可接受的范圍。應驗證至少三批，它包括：時間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設計工藝設計工藝設計工藝設計關鍵的參數 /屬性通常應該在開發(fā)階段確定或根據歷史數據確定；重現性操作必須的范圍也應當確定，包括：? 根據關鍵產品屬性定義 API? 確定可能影響 API關鍵質量屬性的工藝參數? 確定期望用于常規(guī)生產和工藝控制的各關鍵參數的范圍?靠什么確定關鍵的產品和工藝參數？靠什么確定關鍵的產品和工藝參數？、溶劑化狀態(tài) PH工藝設計的關鍵要素工藝設計的關鍵要素1. 原料 : 識別工藝對原料純度的敏感性 , 確認原料供應商2. 關鍵的產品參數3. 關鍵的工藝參數 : 識別關鍵的工藝變量 , 失敗邊緣建立 PAR, 確定工藝變量間的相互作用：在物料和工藝發(fā)生適度地預期的、固有的變化時，生產出同一結果 (產品 )的能力。? 開發(fā) －建立可接受的工藝限度? 放大 －確認可接受的工藝限度? 前驗證 －證明達到工藝目標持續(xù)可靠的結果前驗證 /同步驗證n 驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準，設施，設備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗，用于評估物料和產品的分析實驗和方法需被驗證。n 高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標準的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應足以確認在加工批號產品的質量均一性。嚴格的審查應該貫穿于工藝驗證的全過程。n 連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應該根據最終的批量，使用在認可的工藝參數范圍內的目標值，在商業(yè)批使用的設備上生產。功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證工藝驗證生產前驗證 /同步驗證驗證工藝運行次數驗證工藝運行次數? 驗證工藝運行次數取決于工藝的復雜性或工藝變更的大小。? 對于前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認，工藝運行可達到一定的保證水平，有限的重現性，可以在合理的時間內生產，強調早期工藝開發(fā)）? 對于回顧性驗證，通常需要考慮 10~30個連續(xù)生產批的數據以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次前驗證 /同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設備的確認和校驗準備驗證方案批準驗證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗證評估關鍵參數，分析偏差報告準備、批準驗證報告驗證成功更新產品表工藝被驗證驗證方案驗證報告修改驗證方案 否否是是驗證的一般步驟：再驗證 /回顧驗證 工藝驗證不應視為一次性的行為，首次驗證后應根據產品質量回顧分析情況進行再驗證。當發(fā)生下列情況時須進行再驗證：n 變更控制：工藝、儀器設備、原料的變更n 產品質量回顧：年度回顧中發(fā)現的任何產品特性不符合產品放行的趨勢。n 風險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產品回顧中的問題進行風險分析的結果。n 特定的生產工藝驗證范圍， 可以只限定在工藝參數或受影響的步驟。n 周期性再驗證 ：滅菌工藝周期性再驗證 /再確認。再驗證 /回顧驗證回顧驗證必須滿足下列條件：n 基于對歷史數據的回顧。 批生產記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等n 質量特性和關鍵工藝步驟須被確定n 工藝被很好的建立并且長期使用n 無重大變更n 至少 10到 30連續(xù)生產批的藥品和相關中間體n 選用有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數量顯示工藝的連續(xù)性。n 適當工藝過程控制和藥品質量標準被建立且檢驗現實批批連續(xù)n 使用的 API雜質分布圖須確立變更控制n 計劃的工藝變更，其須確定是否進行工藝再驗證及驗證范圍。更改如果與質量特性相關則工藝須被驗證。n 當偏差如被徹底調查并確定是工藝原因時。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風險評估對優(yōu)化的工藝進行驗證。變更控制影響藥品質量的變更舉例：n 生產：變更生產規(guī)程，質量標準，分析規(guī)程。n 原料：變更合成途徑，物理屬性，質量標準，供應商n 輔料：變更供應商，更改質量標準n 設備：變更型號或大小，更改維修和 /或校驗，更改清潔規(guī)程。n 批量：變更超過藥品批準的限度范圍n 環(huán)境：空氣更換次數，濕度，溫度n 生產區(qū)供應系統：如變更工藝用水處理方法n 積累一定數量的單獨不需要再驗證的較小變更 , 非計劃的變更 – 偏差改變 產品擱置 技術評估 產品評估產品 OK？產品放行不合合品計劃的變更計劃的變更變更提議QA評估影響驗證提交？完成批準技術評估提交 再驗證YESNONOYES工藝驗證所需文件n 驗證主計劃，是公司關于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。n 驗證方案，規(guī)定了生產條件、控制、檢測及預期結果的書面方案。n 工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。n 工藝質量風險分析。(四 )工藝規(guī)程和主批生產記錄的批準n 工藝規(guī)程： 描述生產一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產品和成 品的質量標準以及每批生產處方、生產流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。n 主批生產記錄： 即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產，質量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史和信息。包括批生產記錄，批包裝記錄。n 工藝規(guī)程的制定須依據工藝驗證的結果并應符合批準的注冊資料。而主批生產記錄則是依據批準的工藝規(guī)程制定的詳細的指導操作和記錄的文件。每批產品的生產都須依據批準的空白主批生產記錄的復印件進行操作和記錄，以確保所有與藥品質量有關的歷史和信息可以被追溯。n 任何對工藝規(guī)程和主批生產記錄的更改都須依據已制定的更改規(guī)程并經過書面批準并確定是否需要進行再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。n 工藝規(guī)程和主批生產記錄也需要定期進行回顧，以確保其始終與最新的驗證結果和注冊資料及實際操作一致。文件中常見錯誤 n 與注冊資料或工藝驗證不符工藝規(guī)程與注冊資料、工藝驗證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧n 不符合批準分發(fā)程序無文件批準分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經受權人批準，空白記錄管理混亂，未培訓n 相關文件內容不符批記錄與工藝規(guī)程或實際操作不符，批記錄主要內容缺失，缺乏可操作性，內容繁瑣，控制點無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關職責，無相關安全操作內容，文件缺乏可追溯性（五）物料和成品內控標準的批準 物料內控質量標準n 以法定標準為依據，同時考慮成品的質量要求以及影響成品質量的不穩(wěn)定因素。168。 對物料的描述n 企業(yè)統一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼n 藥典各論的名稱（如有）n 經批準的供應商（最好是原始生產商）n 印刷材料的樣張168。 取樣、檢驗演繹法中