【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 所有單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其輸出的結(jié)果的都應(yīng)當(dāng)?shù)玫交仡櫡治觯⒁卸ㄆ诘目刂拼胧┖驮僭u(píng)估以確保其有效性，即與當(dāng)前的狀況和控制相對(duì)應(yīng)。 ? 殘留風(fēng)險(xiǎn)的清單也應(yīng)進(jìn)行回顧，確保這些風(fēng)險(xiǎn)在當(dāng)前的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)下仍然是可接受的。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃回顧的有效性也應(yīng)當(dāng)受到關(guān)注，例如回顧的頻率要經(jīng)過論證，跟進(jìn)措施的職責(zé)要明確，回顧性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果應(yīng)當(dāng)下達(dá)到在適合的范圍內(nèi)。 39 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 質(zhì)量管理部在供應(yīng)商審計(jì)中的責(zé)任 ? 起草和批準(zhǔn)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)程序 ； ? 制訂“內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)” ； ? 對(duì)每一個(gè)物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估； ? 組織實(shí)施對(duì)主要物料（關(guān)鍵物料）供應(yīng)商的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)； ? 供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決； ? 保存供應(yīng)商審計(jì)檔案、文件和記錄； ? 定期對(duì)物料及供應(yīng)商的狀況進(jìn)行回顧性審查； ? 下達(dá)批準(zhǔn)供應(yīng)商的清單，及時(shí)更新，監(jiān)督執(zhí)行情況。 40 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? WHO GMP: 第 ：質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人有義務(wù)協(xié)同其他部門批準(zhǔn)能提供符合要求的起始物料和包裝材料的供應(yīng)商； 第 ：在批準(zhǔn)供應(yīng)商并將其列入合法供應(yīng)商名單之前，首先要評(píng)估供應(yīng)商。評(píng)估要特別重視供應(yīng)商的歷史和所供應(yīng)物料的性質(zhì)。如果需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，首先要確定供應(yīng)商符合 GMP的能力。 41 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人與物料相關(guān)的職責(zé)（新版 GMP第 23條）： 1. 確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； …… 3. 確保完成所有必要的檢驗(yàn)； 4. 批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程； 5. 審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更； …… 11. 評(píng)估和批準(zhǔn)物料供應(yīng)商； …… 14. 確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； 15. 確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。 42 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的前瞻性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： ? 應(yīng)根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序確定哪些屬于關(guān)鍵物料（主要物料）。 ? 確定每一個(gè)關(guān)鍵物料的關(guān)鍵質(zhì)量特性和控制范圍。 ? 列出影響關(guān)鍵物料的關(guān)鍵質(zhì)量特性的所有可能的影響因素，并對(duì)其中關(guān)鍵的影響因素建立風(fēng)險(xiǎn)降低措施（如列入質(zhì)量評(píng)估或現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)項(xiàng)目清單）。 3. 原輔料管理 ? 關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理： ? 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：根據(jù)制劑的技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的“用戶標(biāo)準(zhǔn)” ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：收集資料，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，收集的資料包括 ? 供應(yīng)商資質(zhì)證明文件 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與 URS的差距 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng) GMP審計(jì)報(bào)告（起草風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的審核清單） ? 其他：如原料藥雜質(zhì)檔案 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決 ? 風(fēng)險(xiǎn)降低：關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)，增加備用供應(yīng)商等 ? 風(fēng)險(xiǎn)接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放 ? 風(fēng)險(xiǎn)審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核 43 2023/1/29 44 2023/1/29 3. 原輔料管理 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)降低 回顧跟蹤 不接受 溝通： 信息收集、評(píng)估、管理、調(diào)查、報(bào)告等 工具： 問卷表、流程圖、魚骨圖、FMEA等 接受 關(guān)鍵物料的篩選和控制方案的制定 3. 原輔料管理 ? 關(guān)鍵物料（主要物料）： ? 物料：原料 +輔料 +包裝材料 ? 關(guān)鍵物料：經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定的 能夠?qū)Ξa(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生關(guān)鍵 影響的物料，一般是指起始物料 + 內(nèi)包裝材料 ? 起始物料：原料藥 + 輔料 ? 核心物料：活性物料（原料藥） ? 原料藥是能夠保證藥品有效性 和安全性的核心物料，必須嚴(yán) 格控制。 原料藥 關(guān)鍵物料 物料 起始物料 +內(nèi)包裝材料 3. 原輔料管理 關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料 ? 為什么關(guān)鍵？（以片劑為例） ? 對(duì)含量和雜質(zhì)含量的影響 ? 主要取決于原料藥（核心物料） ? 對(duì)含量均一度的影響 ? 對(duì)原料藥分散度有影響的部分輔料 ? 對(duì)生物利用度的影響 ? 原料藥：粉體性質(zhì)、晶型 ? 輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度 ? 包裝材料的影響 ? 密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮 46 2023/1/29 47 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理： ? 列出物料影響制劑質(zhì)量的所有可能的模式（物料的潛在風(fēng)險(xiǎn)）； ? 根據(jù)收集的供應(yīng)商資料，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)的危害性、危害的可能性和可監(jiān)測(cè)性，確定每一個(gè)物料潛在風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)值； ? 將具有不可接受風(fēng)險(xiǎn)的物料納入關(guān)鍵物料，并將需要控制的影響因素、控制范圍或方式納入 URS或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； ? 關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)，供應(yīng)商的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，增加備用供應(yīng)商等； ? 合格供應(yīng)商的批準(zhǔn)； ? 合格供應(yīng)商檔案，合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放； ? 定期對(duì)關(guān)鍵物料及其供應(yīng)商進(jìn)行回顧性審查。 3. 原輔料管理 ? 倉儲(chǔ)的現(xiàn)場(chǎng)管理，包括以下內(nèi)容： ? 物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案 ? 物料的儲(chǔ)藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動(dòng)物的控制，控制措施的有效性評(píng)估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理 ? 物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題 ? 物料的標(biāo)識(shí)：標(biāo)識(shí)應(yīng)跟隨每一個(gè)包裝 ? 物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題 ? 物料的發(fā)放：稱重的問題 ? 倉儲(chǔ)信息的記錄、歸檔和回顧：倉儲(chǔ)信息應(yīng)具備可回顧性 ? 物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存環(huán)境 48 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料取樣應(yīng)根據(jù)對(duì)物料的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和供應(yīng)商的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定取樣計(jì)劃（見 WHO TRS929有關(guān)取樣計(jì)劃的指南）： 49 2023/1/29 50 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的質(zhì)量回顧審核： ? 可以單獨(dú)進(jìn)行或與產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告合并進(jìn)行，每年至少評(píng)估一次； ? 根據(jù)積累的檢測(cè)數(shù)據(jù)，評(píng)估是否存在不良的質(zhì)量變化趨勢(shì)； ? 對(duì)于原料藥，應(yīng)當(dāng)對(duì)雜質(zhì)情況進(jìn)行專項(xiàng)審查，考察是否出現(xiàn)新的未知雜質(zhì)； ? 應(yīng)重點(diǎn)考察對(duì)產(chǎn)品有關(guān)鍵影響的原輔料參數(shù)，對(duì)積累的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，考察不合格的概率，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； ? 可根據(jù)質(zhì)量回顧分析報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告調(diào)整原輔料質(zhì)量控制的策略； ? 如果在評(píng)估中發(fā)現(xiàn)異常趨勢(shì)，應(yīng)及時(shí)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。 3. 原輔料管理 ? 原輔料的檢測(cè)： ? 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)基于真正影響質(zhì)量的參數(shù)。 ? 一些影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵項(xiàng)目，即使藥典標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定，也應(yīng)逐批檢測(cè)。 ? 可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則對(duì)某些非關(guān)鍵項(xiàng)目逐步加大監(jiān)控周期。 3. 原輔料管理 ? “應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施， 確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤” 。 ? 逐個(gè)包裝取樣的主要考慮：可能存在包裝或標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤。 ? 如果原輔料供應(yīng)商通過 GMP認(rèn)證，且經(jīng)質(zhì)量體系的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)確認(rèn)不可能存在包裝或標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤時(shí)，可免于逐批取樣，但在接收程序中應(yīng)核實(shí)每一包裝的原輔料上的標(biāo)簽，以及包裝的完整性和密閉性（ GMP第 229條）。 ? 如需每個(gè)包裝取樣做鑒別試驗(yàn)，可采用 NIR技術(shù)，或?qū)γ總€(gè)包裝的樣品進(jìn)行混合，進(jìn)行半定量分析，也可在每一包裝的原輔料初次打開用于生產(chǎn)之前進(jìn)行鑒別分析。 ? 此外，批準(zhǔn)放行的原輔料應(yīng)在每個(gè)包裝上附帶標(biāo)識(shí)，以便于核對(duì)。 3. 原輔料管理 ? 有效期和復(fù)驗(yàn)期： ? 新版 GMP只規(guī)定貯存期內(nèi)有不良狀況時(shí)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，但未規(guī)定超過復(fù)驗(yàn)期且復(fù)驗(yàn)合格是否可以使用。按照 《 藥品管理法 》 ，超過有效期的藥品屬于劣藥，而該法也將原料藥納入藥品范疇。 ? 原料藥在國外一般采用復(fù)驗(yàn)期而不是有效期，超過復(fù)驗(yàn)期的原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，可以使用，但不可延長復(fù)驗(yàn)期。 ? 使用接近復(fù)驗(yàn)期或超過復(fù)驗(yàn)期經(jīng)檢驗(yàn)合格的原料藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)應(yīng)留樣進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 3. 原輔料管理 第 223條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)； （二） 符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證： 1. 采用新的檢驗(yàn)方法； 2. 檢驗(yàn)方法需變更的； 3. 采用 《 中華人民共和國藥典 》 及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法； 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。 （三） 對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠； …… ? 藥典未收載的方法必須要驗(yàn)證，收載的要確認(rèn)。 55 2023/1/29 3. 原輔料管理 分析方法的類型 項(xiàng)目 鑒別 雜質(zhì)檢測(cè) 定量 限度 含量分析 溶出度 (僅指測(cè)定 ) 含量 /效價(jià)