【文章內容簡介】 （例）取樣計劃包括：在取樣計劃中應當對每個抽取的樣品進行詳細的描述，如 :地點 (哪里 ?上－中－底 )時間（什么時候 ?時間、頻次、開始－中間－結束 ) 類型 (怎么取 ?使用什么取樣工具 )樣品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?）樣品數(shù)量（每次抽取多少個 ?）用途（含量均一度 ?物理特性的確定 ?殘留水分，等）包裝和儲存標簽（樣品序列追溯） 所用檢測方法取樣人 偏差的處理? 與工藝不相關因素－剔除此批，補充一批即可。? 與工藝相關－調查原因，落實糾正措施，再重復三批才可。? 如果由與工藝及設備能力不相關因素導致的偏差，且偏差不導致批不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗證批次。產(chǎn)品轉移與工藝驗證 工藝驗證實施 產(chǎn)品轉移與工藝驗證（委托生產(chǎn)的工藝驗證）? 委托生產(chǎn)與自有產(chǎn)品的工藝驗證區(qū)別：? 受托方能夠獲得委托方的注冊資料、工藝等全套資料。? 受托方不需要研發(fā)階段的活動，其他前期準備活動同一般 PV時的準備工作。? 對原注冊資料的生產(chǎn)、檢驗、物料等方面的改變均需征得委托方的書面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當局申報批準。? 在受托方的生產(chǎn)工廠可先進行一 批工藝確認，然后實施 3批工藝驗證。① 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品的前期研究開發(fā)、注冊等過程由委托方負責② 委托生產(chǎn)，是將一個工藝成熟且有批準文號的產(chǎn)品轉移到受托方的生產(chǎn)工廠進行生產(chǎn)，受托方能夠將其 生產(chǎn)工藝重現(xiàn) 出即可。（ 1） Continued Process Verification? 目標：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗證的狀態(tài)） ? 好的工藝設計與開發(fā)應該能預見重要的變異來源，并建立適當?shù)臋z測、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當?shù)膱缶c行動限度。? 本階段可將產(chǎn)品年度回顧收集到的數(shù)據(jù)評估工藝的受控狀態(tài)并為工藝改進和優(yōu)化提供思路，比如通過改變操作條件（范圍與控制點）、工藝控制、成分或中間物料特性，來改進優(yōu)化工藝。 ? 由具有統(tǒng)計知識的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計方法和程序。程序中應說明如何進行趨勢分析和計算。? 設施、公用系統(tǒng)及設備的維護是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。 ? 應當防止對單一事件以及不能探測工藝漂移的過度反應。? 應在工藝確認（工藝驗證）階段已經(jīng)建立的水平上進行持續(xù)監(jiān)測或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評估顯著性的變異。 （ 2） Continued Process Verification常用的統(tǒng)計分析方法? 控制圖，統(tǒng)計過程控制（ SPC） :用來對過程狀態(tài)進行監(jiān)控，并可度量、診斷和改進過程狀態(tài)。? 直方圖 :是以一組無間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。? 排列圖 :又叫帕累托圖，它是將各個項目產(chǎn)生的影響從最主要到最次要的順序進行排列的一種工具?？捎闷鋮^(qū)分影響產(chǎn)品質量的主要、次要、一般問題，找出影響產(chǎn)品質量的主要因素，識別進行質量改進的機會。 ? 過程能力指數(shù)（ Cp, Cpk） :分析工序能力滿足質量標準、工藝規(guī)范的程度。（ 3） Continued Process Verification? 散布圖 : 以點的分布反映變量之間相關情況，是用來發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關關系的類型和程度，或確認其預期關系的一種示圖工具。 ? 頻數(shù)分析 :形成觀測量中變量不同水平的分布情況表。 ? 描述統(tǒng)計量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過程的一些總體特征。 ? 相關分析 :研究變量之間關系的密切程度，并且假設變量都是隨機變動的，不分主次，處于同等地位。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關系。 （ 4） Continued Process Verification? 統(tǒng)計過程控制圖（示例）（ 5） Continued Process Verification? 統(tǒng)計過程控制圖（示例）（ 6） Continued Process Verification? 直方圖（ 7） Continued Process Verification? 正態(tài)分布圖（ 8） Continued Process Verification? 工藝流程、工藝參數(shù)設計缺陷① 部分已實施工藝驗證的產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝實際上有一定缺陷，生產(chǎn)工藝參數(shù)及范圍設計在研發(fā)階段欠合理，導致生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質量指標值不穩(wěn)定，甚至有不合格現(xiàn)象發(fā)生。② 部分 產(chǎn)品的注冊申報工藝在實際大生產(chǎn)中難以實現(xiàn)。? 研發(fā)：產(chǎn)品的關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)、關鍵質量屬性設計需完善；對于新產(chǎn)品的開發(fā)，尤其需在此方面完善。? 持續(xù)工藝核實（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強? 沒能特別明確的對必需的驗證與確認的內容進行描述（什么時候進行，對哪些目標進行），因為生產(chǎn)操作與設備的規(guī)模與復雜性都有非常大的 變化。? 公司往往不能為檢查方提供證明文件，不能證明執(zhí)行確認活動的時間與效果。 CP或 CPK :Process capability index 過程 能力指數(shù)工藝能力調查 (通過 Cpk值來體現(xiàn) ) 過程處于受控狀態(tài)符合質量標準過程處于受控狀態(tài)但有 OOS情況過程處于非受控狀態(tài)有 OOS情況控制上限控制下限從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過程處于非受控狀態(tài)但符合質量標準③ 過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況④ 過程處于 受控狀態(tài) 符合質量標準生產(chǎn)中很多時候都是此情形工藝控制的理想狀態(tài)受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大）① 過程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況③ 過程處于 受控狀態(tài) 符合質量標準工藝控制的理想狀態(tài)質量管理決定權的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄? 工藝是物料、設備、規(guī)程的綜合體現(xiàn)? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質量標準以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程? 主批生產(chǎn)記錄即原版空白記錄，它的復印件用于記錄每批藥品生產(chǎn)，質量檢驗等信息的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史和信息? 任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄的 變更需依據(jù)變更規(guī)程并書面批準，確定是否需要再驗證及 SFDA備案或批準? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄也需要定期回顧，確保始終和最新的驗證結果、注冊資料及實際操作一致 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 工藝規(guī)程． 應根據(jù)驗證的結果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應按制訂的操作規(guī)程修訂、審核、批準。．每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應有相應的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自的包裝操作要求。．每批藥品均應有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及與質量有關的情況。? 批生產(chǎn)記錄應依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內容制訂。記錄的設計應避免抄錄差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應標注藥品的名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號。? 原版空白的批生產(chǎn)記錄應經(jīng)過生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人的審核和批準。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應按照批準的書面程序進行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復制件。 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄? 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質量有關的情況。? 批包裝記錄應依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關的內容制訂。記錄的設計應注意避免抄錄差錯。批包裝記錄的每一頁均應標注所包裝藥品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。? 批包裝記錄應有待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號、數(shù)量以及成品的生產(chǎn)批號和計劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄。（ 1）? 工藝規(guī)程的制定依據(jù)工藝驗證的結果并符合批準的注冊資料? 制劑的工藝規(guī)程的內容應包括：– 生產(chǎn)處方? 產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；? 所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中可能消失、不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法； 生產(chǎn)操作要求? 對生產(chǎn)場所和所用主要設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等） 。? 關鍵設備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應操作規(guī)程編號；? 詳細的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等） 。? 所有中間控制方法及評判標準；? 預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；? 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；? 需要說明的特別注意事項。（ 2）包裝操作要求? 以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格；? 所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質量標準有關的每一包裝材料的代碼；? 印刷包裝材料的實樣或復制品，以及標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置的實樣；? 需要說明的特別注意事項，包括對生產(chǎn)