【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 （例）取樣計(jì)劃包括：在取樣計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)抽取的樣品進(jìn)行詳細(xì)的描述，如 :地點(diǎn) (哪里 ?上－中－底 )時(shí)間（什么時(shí)候 ?時(shí)間、頻次、開(kāi)始－中間－結(jié)束 ) 類(lèi)型 (怎么取 ?使用什么取樣工具 )樣品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?）樣品數(shù)量（每次抽取多少個(gè) ?）用途（含量均一度 ?物理特性的確定 ?殘留水分，等）包裝和儲(chǔ)存標(biāo)簽（樣品序列追溯） 所用檢測(cè)方法取樣人 偏差的處理? 與工藝不相關(guān)因素－剔除此批，補(bǔ)充一批即可。? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。? 如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過(guò)判斷可不增加驗(yàn)證批次。產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證實(shí)施 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證（委托生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證）? 委托生產(chǎn)與自有產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證區(qū)別：? 受托方能夠獲得委托方的注冊(cè)資料、工藝等全套資料。? 受托方不需要研發(fā)階段的活動(dòng)，其他前期準(zhǔn)備活動(dòng)同一般 PV時(shí)的準(zhǔn)備工作。? 對(duì)原注冊(cè)資料的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料等方面的改變均需征得委托方的書(shū)面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當(dāng)局申報(bào)批準(zhǔn)。? 在受托方的生產(chǎn)工廠(chǎng)可先進(jìn)行一 批工藝確認(rèn)，然后實(shí)施 3批工藝驗(yàn)證。① 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品的前期研究開(kāi)發(fā)、注冊(cè)等過(guò)程由委托方負(fù)責(zé)② 委托生產(chǎn)，是將一個(gè)工藝成熟且有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到受托方的生產(chǎn)工廠(chǎng)進(jìn)行生產(chǎn)，受托方能夠?qū)⑵?生產(chǎn)工藝重現(xiàn) 出即可。（ 1） Continued Process Verification? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)應(yīng)該能預(yù)見(jiàn)重要的變異來(lái)源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限度。? 本階段可將產(chǎn)品年度回顧收集到的數(shù)據(jù)評(píng)估工藝的受控狀態(tài)并為工藝改進(jìn)和優(yōu)化提供思路，比如通過(guò)改變操作條件（范圍與控制點(diǎn)）、工藝控制、成分或中間物料特性，來(lái)改進(jìn)優(yōu)化工藝。 ? 由具有統(tǒng)計(jì)知識(shí)的人員來(lái)開(kāi)發(fā)制定用于衡量與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。程序中應(yīng)說(shuō)明如何進(jìn)行趨勢(shì)分析和計(jì)算。? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。 ? 應(yīng)當(dāng)防止對(duì)單一事件以及不能探測(cè)工藝漂移的過(guò)度反應(yīng)。? 應(yīng)在工藝確認(rèn)（工藝驗(yàn)證）階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)或取樣，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)用以評(píng)估顯著性的變異。 （ 2） Continued Process Verification常用的統(tǒng)計(jì)分析方法? 控制圖，統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（ SPC） :用來(lái)對(duì)過(guò)程狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，并可度量、診斷和改進(jìn)過(guò)程狀態(tài)。? 直方圖 :是以一組無(wú)間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀(guān)地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。? 排列圖 :又叫帕累托圖，它是將各個(gè)項(xiàng)目產(chǎn)生的影響從最主要到最次要的順序進(jìn)行排列的一種工具?？捎闷鋮^(qū)分影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要、次要、一般問(wèn)題，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，識(shí)別進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)的機(jī)會(huì)。 ? 過(guò)程能力指數(shù)（ Cp, Cpk） :分析工序能力滿(mǎn)足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)范的程度。（ 3） Continued Process Verification? 散布圖 : 以點(diǎn)的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來(lái)發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類(lèi)型和程度，或確認(rèn)其預(yù)期關(guān)系的一種示圖工具。 ? 頻數(shù)分析 :形成觀(guān)測(cè)量中變量不同水平的分布情況表。 ? 描述統(tǒng)計(jì)量分析 :如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過(guò)程的一些總體特征。 ? 相關(guān)分析 :研究變量之間關(guān)系的密切程度，并且假設(shè)變量都是隨機(jī)變動(dòng)的，不分主次，處于同等地位。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。 （ 4） Continued Process Verification? 統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖（示例）（ 5） Continued Process Verification? 統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制圖（示例）（ 6） Continued Process Verification? 直方圖（ 7） Continued Process Verification? 正態(tài)分布圖（ 8） Continued Process Verification? 工藝流程、工藝參數(shù)設(shè)計(jì)缺陷① 部分已實(shí)施工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝實(shí)際上有一定缺陷，生產(chǎn)工藝參數(shù)及范圍設(shè)計(jì)在研發(fā)階段欠合理，導(dǎo)致生產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)值不穩(wěn)定，甚至有不合格現(xiàn)象發(fā)生。② 部分 產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)工藝在實(shí)際大生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。? 研發(fā)：產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計(jì)需完善；對(duì)于新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，尤其需在此方面完善。? 持續(xù)工藝核實(shí)（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強(qiáng)? 沒(méi)能特別明確的對(duì)必需的驗(yàn)證與確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行描述（什么時(shí)候進(jìn)行，對(duì)哪些目標(biāo)進(jìn)行），因?yàn)樯a(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復(fù)雜性都有非常大的 變化。? 公司往往不能為檢查方提供證明文件，不能證明執(zhí)行確認(rèn)活動(dòng)的時(shí)間與效果。 CP或 CPK :Process capability index 過(guò)程 能力指數(shù)工藝能力調(diào)查 (通過(guò) Cpk值來(lái)體現(xiàn) ) 過(guò)程處于受控狀態(tài)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程處于受控狀態(tài)但有 OOS情況過(guò)程處于非受控狀態(tài)有 OOS情況控制上限控制下限從非受控工藝狀態(tài) 受控的工藝狀態(tài) ① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過(guò)程處于非受控狀態(tài)但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)③ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況④ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)中很多時(shí)候都是此情形工藝控制的理想狀態(tài)受控工藝狀態(tài)的提升（ Cpk值變大）① 過(guò)程處于 非受控狀態(tài) 有 OOS情況② 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 有 OOS情況③ 過(guò)程處于 受控狀態(tài) 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝控制的理想狀態(tài)質(zhì)量管理決定權(quán)的行使－工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)：工藝規(guī)程、主批生產(chǎn)記錄 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄? 工藝是物料、設(shè)備、規(guī)程的綜合體現(xiàn)? 工藝規(guī)程是描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)廚房、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程? 主批生產(chǎn)記錄即原版空白記錄，它的復(fù)印件用于記錄每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)等信息的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息? 任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄的 變更需依據(jù)變更規(guī)程并書(shū)面批準(zhǔn)，確定是否需要再驗(yàn)證及 SFDA備案或批準(zhǔn)? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄也需要定期回顧，確保始終和最新的驗(yàn)證結(jié)果、注冊(cè)資料及實(shí)際操作一致 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn) /包裝記錄 工藝規(guī)程． 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)按制訂的操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。．每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類(lèi)型均應(yīng)有各自的包裝操作要求。．每批藥品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。? 批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制訂。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)避免抄錄差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)標(biāo)注藥品的名稱(chēng)、規(guī)格和生產(chǎn)批號(hào)。? 原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)經(jīng)過(guò)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書(shū)面程序進(jìn)行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄? 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。? 批包裝記錄應(yīng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制訂。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)注意避免抄錄差錯(cuò)。批包裝記錄的每一頁(yè)均應(yīng)標(biāo)注所包裝藥品的名稱(chēng)、規(guī)格、包裝形式和批號(hào)。? 批包裝記錄應(yīng)有待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號(hào)、數(shù)量以及成品的生產(chǎn)批號(hào)和計(jì)劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求同原版空白的批生產(chǎn)記錄。（ 1）? 工藝規(guī)程的制定依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并符合批準(zhǔn)的注冊(cè)資料? 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：– 生產(chǎn)處方? 產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品代碼； ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；? 所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過(guò)程中可能消失、不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱(chēng)、唯一的代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明計(jì)算方法； 生產(chǎn)操作要求? 對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用主要設(shè)備的說(shuō)明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等） 。? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)；? 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說(shuō)明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等） 。? 所有中間控制方法及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；? 預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度；? 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；? 需要說(shuō)明的特別注意事項(xiàng)。（ 2）包裝操作要求? 以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格；? 所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱(chēng)、數(shù)量、規(guī)格、類(lèi)型以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼；? 印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，以及標(biāo)明產(chǎn)品批號(hào)、有效期打印位置的實(shí)樣；? 需要說(shuō)明的特別注意事項(xiàng)，包括對(duì)生產(chǎn)