【文章內(nèi)容簡介】 步驟v對原研制劑的剖析：裝置與轉(zhuǎn)速 闡述故有錯誤理念 片劑：槳板法 /50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至 50~500μl。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v對原研制劑的剖析： 試驗參數(shù)的放寬 v在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以 ％ (w/v)為起點(diǎn)、按照 5級別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。v但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉(zhuǎn)速至 75~100轉(zhuǎn)方式。有機(jī)溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時決不允許添加。（其后 “傾斜試驗 ”詳述 …… ）表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點(diǎn)如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實施步驟裝置：槳板法轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn)加入表面活性劑： %濃度引申至 創(chuàng)新藥 ：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì)達(dá) 85%以上溶出量，則建議慎重 考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅硬的藥物?。┓艑捜艹鲈囼瀰?shù)的 “最極端條件 ”v原研制劑曲線類型參比制劑 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上時（前提 50轉(zhuǎn)） ★ 無需采用 f1和 f2因子比較?！?仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá) 85%以上?！?強(qiáng)調(diào) :無需關(guān)注 10分鐘、 20/30分鐘溶出量，但需測定。體外溶出曲線比較的具體操作v原研制劑曲線類型參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá) 85%以上時 ?采用 f2因子比較時，比較 5或 1 30分鐘三個時間點(diǎn)。（根據(jù)溶出量等分原則選擇 5或 10min）?對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個時間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在 177。15%范圍內(nèi)；參比制劑在 30分鐘后達(dá) 85%以上時 采用 f1和 f2因子比較法。體外溶出曲線比較的具體操作F1 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。F2 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。n對于計算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！(1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點(diǎn)僅能選取一個。(2) 普通速釋制劑選取 3~4個、緩控釋制劑選取3~5個時間點(diǎn)。 因 f2因子計算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。(3) 時間點(diǎn)的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點(diǎn)的選擇v精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性 ：（注意非測定時間點(diǎn)、而是計算時間點(diǎn)）對于原研制劑 以上所選用的第一時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)應(yīng)不得過20%，自第二時間點(diǎn)至最后時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)均應(yīng)不得過 10%。若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如 增加轉(zhuǎn)速 。對于本身變異性較大的品種， n應(yīng)增至 12~18。對于仿制制劑 如各時間點(diǎn)變異系數(shù)超出規(guī)定，說明制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于 f2因子計算時間點(diǎn)數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn) f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50。f2因子數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系 體外溶出曲線比較的具體操作若直接觀察，各時間點(diǎn)差異均在 10%以內(nèi)，則可斷定 ?2因子大于 50。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅰ )、彌補(bǔ) BE試驗不足☆ 當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進(jìn)行 “空腹 ”與 “禁食 ”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究?！?當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時 （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%原研品有該現(xiàn)象） ，仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時間差不應(yīng)超出 3~5分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現(xiàn) BE試驗中的 tmax不一致結(jié)果。 ☆ 為防止劑量傾瀉（ dosedumping）現(xiàn)象發(fā)生日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加 100或 200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對研究。美國 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加 5%、 20%和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測定比對。→ 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”?。。∥覈?已上市緩控釋制劑極發(fā)生 “劑量傾瀉現(xiàn)象 ”。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅱ )、彌補(bǔ) BE試驗不足某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑“日本 薬品品質(zhì)再評価工程 ”針對的藥物類型主要針對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的 Ⅱ 和 Ⅳ 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行了約 700個品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。u全部譯文已于今年 1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出“日本 薬品品質(zhì)再評価工程 ”的流程v一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。216。原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布 “標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線 ”216。仿制廠家根據(jù)該 “曲線 ”，測定本廠品種，并將資料報送，一致 則通過；如不一致將給一定的時間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。216。仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。我國藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 酸 1000ml、 60min、 65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號的意義完美制劑的完美表達(dá)！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70%中國藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 液－乙醇 (70:30)900ml， 60分鐘， 60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致 ”與 “溶解度 ”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝ ～ 研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請注意！茶 堿 緩 釋 片槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達(dá)！（予以著重詮釋?。┫?苯 地 平 緩 釋 片完美緩釋制劑的完美表達(dá)！（予以著重詮釋?。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步： 生產(chǎn)規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取BE試驗受試者。（故 《 日本橙皮書 》 中極個別品種有兩套 “標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線 ”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評價?！?這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】“第三條規(guī)定 ”所帶來的震撼力！216。嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。216。批間差異評價：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線為藍(lán)本，最終導(dǎo)致 “質(zhì)量源于設(shè)計（簡稱 QbD） ”理念的形成！該規(guī)定如同 “緊箍咒 ”，對企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例）216?！扒藙?”了整個日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求猶如 “四兩撥千斤 ”DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs) MediumVolume(mL)RemendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarbose Tablet II(Paddle) 75 Water(deaerated) 900 10,20,30and45 01/12/2023溶出度技術(shù)應(yīng)用（二） ——(1)pKa值或其他常數(shù)測定，以及藥物成鹽形式(2)原料藥在各 pH值溶出介質(zhì)中的溶解度(3)粒徑分布及比表面積對溶出度的影響（應(yīng)注意的是 “粒徑并非越小越好 ”！）(4)多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性(5)原料藥直接做溶出度試驗（考察以上各參數(shù)）通過溶出度試驗對以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)的研究溶出度技術(shù)應(yīng)用（三） ——通過對產(chǎn)品溶出曲線的測定，可以評價出生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定；還可通過批間 /批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，辨明內(nèi)在質(zhì)量是否發(fā)生改變。值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。★ 14號資料中增加測定 6個月長期試驗與加速試驗樣品多條溶出曲線測定、起到 “畫龍點(diǎn)睛 ”之效！對于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間 /批內(nèi)以及穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評價生物利用度的不同同一廠家不同批號間內(nèi)在品質(zhì)差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗溶出度試驗對于生產(chǎn)的控制可以反映溶出度技術(shù)應(yīng)用（四） ——藥物在一個長時間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產(chǎn)場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學(xué)評估與預(yù)測，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行 BA或 BE研究。對于各類變更的評價（尤為 “放大 ”）溶出度技術(shù)應(yīng)用（五） ——目前、仿制藥市場蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產(chǎn)品皆有眾多廠家生產(chǎn)。針對這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產(chǎn)品皆采用 BE/BA試驗來予以評價是不現(xiàn)實的！對于不同來源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評價溶出度技術(shù)應(yīng)用（六） ——在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場監(jiān)督樣品 內(nèi)在品質(zhì)的評價16