【文章內容簡介】 步驟v對原研制劑的剖析：裝置與轉速 闡述故有錯誤理念 片劑：槳板法 /50轉起始。膠囊劑：轉籃法 /50轉或槳板法 /50轉（加沉降藍）起始。溶出介質 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至 50~500μl。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v對原研制劑的剖析： 試驗參數(shù)的放寬 v在某溶出介質中最終溶出量未達要求、無法進行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以 ％ (w/v)為起點、按照 5級別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。v但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉速至 75~100轉方式。有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質量標準時決不允許添加。（其后 “傾斜試驗 ”詳述 …… ）表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟裝置：槳板法轉速： 100轉加入表面活性劑： %濃度引申至 創(chuàng)新藥 ：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質達 85%以上溶出量，則建議慎重 考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅硬的藥物?。┓艑捜艹鲈囼瀰?shù)的 “最極端條件 ”v原研制劑曲線類型參比制劑 15分鐘溶出量達 85%以上時（前提 50轉） ★ 無需采用 f1和 f2因子比較。★ 仿制制劑在 15分鐘內平均溶出率也達 85%以上?！?強調 :無需關注 10分鐘、 20/30分鐘溶出量，但需測定。體外溶出曲線比較的具體操作v原研制劑曲線類型參比制劑在 15~30分鐘內溶出量達 85%以上時 ?采用 f2因子比較時，比較 5或 1 30分鐘三個時間點。（根據(jù)溶出量等分原則選擇 5或 10min）?對應于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在 177。15%范圍內；參比制劑在 30分鐘后達 85%以上時 采用 f1和 f2因子比較法。體外溶出曲線比較的具體操作F1 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。F2 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結果的貢獻尤甚！(1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點僅能選取一個。(2) 普通速釋制劑選取 3~4個、緩控釋制劑選取3~5個時間點。 因 f2因子計算結果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。(3) 時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點的選擇v精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性 ：（注意非測定時間點、而是計算時間點）對于原研制劑 以上所選用的第一時間點溶出結果變異系數(shù) (RSD)應不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結果變異系數(shù) (RSD)均應不得過 10%。若不符合，應從儀器適用性予以考慮解決，如 增加轉速 。對于本身變異性較大的品種， n應增至 12~18。對于仿制制劑 如各時間點變異系數(shù)超出規(guī)定，說明制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于 f2因子計算時間點數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定f1因子和 f2因子的判定標準 f1因子應介于 0~15； f2因子應至少大于 50。f2因子數(shù)值與溶出量差值的關系 體外溶出曲線比較的具體操作若直接觀察，各時間點差異均在 10%以內，則可斷定 ?2因子大于 50。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅰ )、彌補 BE試驗不足☆ 當某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進行 “空腹 ”與 “禁食 ”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進行溶出介質中添加酶液研究?！?當原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時 （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%原研品有該現(xiàn)象） ，仿制制劑亦應具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時間差不應超出 3~5分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現(xiàn) BE試驗中的 tmax不一致結果。 ☆ 為防止劑量傾瀉（ dosedumping）現(xiàn)象發(fā)生日本 在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加 100或 200轉比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對研究。美國 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加 5%、 20%和40%有機溶劑溶出介質測定比對?！?觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”！??！我國 已上市緩控釋制劑極發(fā)生 “劑量傾瀉現(xiàn)象 ”。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅱ )、彌補 BE試驗不足某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑“日本 薬品品質再評価工程 ”針對的藥物類型主要針對于生物藥劑學分類系統(tǒng)的 Ⅱ 和 Ⅳ 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進行了約 700個品種的標準溶出曲線繪制工作。u全部譯文已于今年 1月份在藥審中心網站主頁登出“日本 薬品品質再評価工程 ”的流程v一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。216。原創(chuàng)廠先行測定本廠產品多條溶出曲線，報送給國家；經專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布 “標準四條溶出曲線 ”216。仿制廠家根據(jù)該 “曲線 ”，測定本廠品種，并將資料報送，一致 則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。216。仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、 75轉、在四種介質中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。我國藥典：槳板法、 150轉、 酸 1000ml、 60min、 65％公布標準批號的意義完美制劑的完美表達！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、 100轉、在四種介質中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70%中國藥典：槳板法、 100轉、 液－乙醇 (70:30)900ml， 60分鐘， 60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致 ”與 “溶解度 ”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝ ～ 研究國內幾乎無人去做！國產腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請注意！茶 堿 緩 釋 片槳板法、 50轉、在四種介質中完美緩釋制劑的完美表達?。ㄓ枰灾卦忈專。┫?苯 地 平 緩 釋 片完美緩釋制劑的完美表達?。ㄓ枰灾卦忈專。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質量控制第一步： 生產規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產規(guī)模的 1/10。第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取BE試驗受試者。（故 《 日本橙皮書 》 中極個別品種有兩套 “標準四條溶出曲線 ”）第三步：上市后的產品抽查采用多條溶出曲線評價?！?這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】“第三條規(guī)定 ”所帶來的震撼力！216。嚴格控制生產工藝，每批生產樣品均要保持均一。216。批間差異評價：均以繪制得到的原研制劑標準曲線為藍本，最終導致 “質量源于設計（簡稱 QbD） ”理念的形成！該規(guī)定如同 “緊箍咒 ”，對企業(yè)生產提出了更高、更嚴謹?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例）216?！扒藙?”了整個日本制藥行業(yè)和相關產業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴格要求猶如 “四兩撥千斤 ”DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs) MediumVolume(mL)RemendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarbose Tablet II(Paddle) 75 Water(deaerated) 900 10,20,30and45 01/12/2023溶出度技術應用（二） ——(1)pKa值或其他常數(shù)測定，以及藥物成鹽形式(2)原料藥在各 pH值溶出介質中的溶解度(3)粒徑分布及比表面積對溶出度的影響（應注意的是 “粒徑并非越小越好 ”！）(4)多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性(5)原料藥直接做溶出度試驗（考察以上各參數(shù)）通過溶出度試驗對以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對于原料藥和輔料相關性質的研究溶出度技術應用（三） ——通過對產品溶出曲線的測定，可以評價出生產工藝是否穩(wěn)定；還可通過批間 /批內樣品溶出曲線的比較，辨明內在質量是否發(fā)生改變。值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證?！?14號資料中增加測定 6個月長期試驗與加速試驗樣品多條溶出曲線測定、起到 “畫龍點睛 ”之效！對于生產工藝穩(wěn)定性、批間 /批內以及穩(wěn)定性考核樣品內在質量均一性的評價生物利用度的不同同一廠家不同批號間內在品質差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗溶出度試驗對于生產的控制可以反映溶出度技術應用（四） ——藥物在一個長時間生產過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產規(guī)模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行 BA或 BE研究。對于各類變更的評價（尤為 “放大 ”）溶出度技術應用（五） ——目前、仿制藥市場蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產品皆有眾多廠家生產。針對這些產品內在品質的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產品皆采用 BE/BA試驗來予以評價是不現(xiàn)實的！對于不同來源同一制劑產品內在品質的評價溶出度技術應用（六） ——在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品內在品質是否發(fā)生變化。簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品 內在品質的評價16