【文章內(nèi)容簡介】 H值分別為 、 ~、 ；(3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ；(4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ；【 緩 /控釋制劑 】pH值分別為 、 ～ 、 ～ 。＃與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用 、 、 。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v以上 pH值的選擇依據(jù)：(1)以 pKa值 (2)“溶解度 pH值曲線 ”繪制 （極其簡單、又極為重要） 。其上陡峭變化的 pH值應(yīng)作為第 5~6條曲線予以繪制。(3)如該藥物 pKa177。 pH值中，建議增加 pKa177。 日本 《 橙皮書 》 中一些特例。(4)無論何種制劑都不建議采用 ；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。 FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中， “阿維 A膠囊 ”采用 。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟?講述如何測定（日本橙皮書中收載）。?由測定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為 “pH值依賴型制劑 ”，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準擬定。?絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì)中添加表面活性劑的濃度！“溶解度 pH值曲線 ”測定意義漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當(dāng)時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對溶出度試驗的意義現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用 “何種溶出介質(zhì) ”或 “添加多少濃度的表面活性劑 ”， 將完全無視 “藥物制劑 ”的作用 ！將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性 ”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！ 所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗應(yīng)用中已基本無用武之地。漏槽條件對溶出度試驗的意義v溶出介質(zhì)配制方法：(1)各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。(2)表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3)離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)試驗前應(yīng)首先進行原料藥在各 pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗數(shù)據(jù)的準確測定。 在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v對原研制劑的剖析 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆！）：對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。 當(dāng)連續(xù)兩點溶出率均達 90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在 5%以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。對于結(jié)束時間點 在酸性介質(zhì)中最長測定時間為 2小時，在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為 6小時，緩控釋制劑為 24小時。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v對原研制劑的剖析：裝置與轉(zhuǎn)速 闡述故有錯誤理念 片劑：槳板法 /50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍）起始。溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至 50~500μl。如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟v對原研制劑的剖析： 試驗參數(shù)的放寬 v在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達要求、無法進行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以 ％ (w/v)為起點、按照 5級別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。v但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉(zhuǎn)速至 75~100轉(zhuǎn)方式。有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準時決不允許添加。（其后 “傾斜試驗 ”詳述 …… ）表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟裝置：槳板法轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn)加入表面活性劑： %濃度引申至 創(chuàng)新藥 ：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質(zhì)達 85%以上溶出量，則建議慎重 考慮，放棄研發(fā)！（說明這是比石頭還堅硬的藥物?。┓艑捜艹鲈囼瀰?shù)的 “最極端條件 ”v原研制劑曲線類型參比制劑 15分鐘溶出量達 85%以上時（前提 50轉(zhuǎn)） ★ 無需采用 f1和 f2因子比較?！?仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達 85%以上。★ 強調(diào) :無需關(guān)注 10分鐘、 20/30分鐘溶出量，但需測定。體外溶出曲線比較的具體操作v原研制劑曲線類型參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達 85%以上時 ?采用 f2因子比較時，比較 5或 1 30分鐘三個時間點。（根據(jù)溶出量等分原則選擇 5或 10min）?對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在 177。15%范圍內(nèi)；參比制劑在 30分鐘后達 85%以上時 采用 f1和 f2因子比較法。體外溶出曲線比較的具體操作F1 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。F2 因 子 計 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結(jié)果的貢獻尤甚！(1)溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點僅能選取一個。(2)普通速釋制劑選取 3~4個、緩控釋制劑選取3~5個時間點。 因 f2因子計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。(3)時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點的選擇v精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性 ：（注意非測定時間點、而是計算時間點）對于 原研制劑 以上所選用的第一時間點溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)應(yīng)不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)均應(yīng)不得過 10%。若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如 增加轉(zhuǎn)速 。對于本身變異性較大的品種， n應(yīng)增至 12~18。對于仿制制劑 如 各時間點 變異系數(shù)超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于 f2因子計算時間點數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準 f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50。f2因子 數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系 體外溶出曲線比較的具體操作比較時間點溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20%?2因子臨界值 83 65 50 41 36若直接觀察，各時間點差異均在 10%以內(nèi)，則可斷定 ?2因子大于 50。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅰ )、彌補 BE試驗不足☆ 當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進行 “空腹 ”與 “進食 ”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進行溶出介質(zhì)中添加酶液研究?！?當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時 （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%原研品有該現(xiàn)象） ，仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時間差不應(yīng)超出 3~5分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現(xiàn) BE試驗中的 tmax不一致結(jié)果。 ☆ 原研品使用說明書明確標(biāo)注：本品吸收易受食物影響☆ 所有緩控釋制劑☆ 原研品標(biāo)注為 “本品僅能在進食狀態(tài)下服用 ”時，體內(nèi)僅做進食狀態(tài)下的 BE試驗即可。國外目前必須進行 “進食 ”狀態(tài)下的 BE試驗☆ 為防止劑量傾瀉（ dosedumping）現(xiàn)象發(fā)生日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加 100或 200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對研究。美國 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加 5%、 20%和40%有機溶劑溶出介質(zhì)測定比對?！?觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”?。。∥覈?已上市緩控釋制劑極發(fā)生 “劑量傾瀉現(xiàn)象 ”。體外溶出曲線比對的附加要求 (Ⅱ )、彌補 BE試驗不足某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑體外溶出度試驗的意義總之，體外溶出度試驗比對得越充分、越全面，越可使仿制品內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研品。目前 “關(guān)于通過 BE試驗的仿制品在臨床療效上依然有別于原研品 ”的報道也在逐漸增多，故該實驗可最大程度上彌補 BE試驗的不足。這就是溶出度試驗最值得借鑒之處！同時，這一要求也可為仿制藥的申報審評設(shè)立一個科學(xué)合理的 “高標(biāo)準、嚴要求 ”技術(shù)門檻，從而有效地遏制仿制藥的申報數(shù)量、切實提高仿制藥品質(zhì)?！叭毡?薬品品質(zhì)再評価工程 ”針對的藥物類型主要針對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的 Ⅱ 和 Ⅳ 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進行了約 700個品種的標(biāo)準溶出曲線繪制工作。u全部譯文已于今年 1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出“日本 薬品品質(zhì)再評価工程 ”的流程v一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。216。原創(chuàng)廠先行測定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布 “標(biāo)準四條溶出曲線 ”216。仿制廠家根據(jù)該 “曲線 ”，測定本廠品種，并將資料報送，一致 則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。216。仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。我國藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 酸 1000ml、 60min、 65％公布標(biāo)準批號的意義完美制劑的完美表達！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70%中國藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 液－乙醇 (70:30)900ml， 60分鐘， 60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致 ”與 “溶解度 ”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝ ～ 研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請注意！茶 堿 緩 釋 片槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達！（予以著重詮釋?。┫?苯 地 平 緩 釋 片完美緩釋制劑的完美表達！（予以著重詮釋?。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步： 生產(chǎn)規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取BE試驗受試者。（故 《 日本橙皮書 》 中極個別品種有兩套 “標(biāo)準四條溶出曲線 ”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評價?！?這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】“第三條規(guī)定 ”所帶來的震撼力！216。嚴格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。216。批間差異評價：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準曲線為藍本，最終導(dǎo)致 “質(zhì)量源于設(shè)計（簡稱 QbD） ”理念的形成！該規(guī)定如同 “緊箍咒 ”，對企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴謹?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例）216?！扒藙?”了整個日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴格要求猶如 “四兩撥千斤 ”DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs) MediumVolume(mL)RemendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarbose Tablet II(Paddle) 75 Water(deaerated) 900