【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 H值分別為 、 ~、 ；(3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ；(4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ；【 緩 /控釋制劑 】pH值分別為 、 ～ 、 ～ 。＃與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用 、 、 。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟v以上 pH值的選擇依據(jù)：(1)以 pKa值 (2)“溶解度 pH值曲線 ”繪制 （極其簡(jiǎn)單、又極為重要） 。其上陡峭變化的 pH值應(yīng)作為第 5~6條曲線予以繪制。(3)如該藥物 pKa177。 pH值中，建議增加 pKa177。 日本 《 橙皮書 》 中一些特例。(4)無論何種制劑都不建議采用 ；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。 FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫中， “阿維 A膠囊 ”采用 。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟?講述如何測(cè)定（日本橙皮書中收載）。?由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為 “pH值依賴型制劑 ”，從而來指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定。?絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來推算溶出介質(zhì)中添加表面活性劑的濃度！“溶解度 pH值曲線 ”測(cè)定意義漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。該理念的推出，是美國學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用 “何種溶出介質(zhì) ”或 “添加多少濃度的表面活性劑 ”， 將完全無視 “藥物制劑 ”的作用 ！將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性 ”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！ 所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無用武之地。漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義v溶出介質(zhì)配制方法：(1)各國不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國別而定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫的文章。(2)表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3)離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各 pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。 在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟v對(duì)原研制劑的剖析 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。簩?duì)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn) 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時(shí)直至 6小時(shí)止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時(shí)。 當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá) 90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在 5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn) 在酸性介質(zhì)中最長測(cè)定時(shí)間為 2小時(shí)，在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為 6小時(shí)，緩控釋制劑為 24小時(shí)。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟v對(duì)原研制劑的剖析：裝置與轉(zhuǎn)速 闡述故有錯(cuò)誤理念 片劑：槳板法 /50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至 50~500μl。如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟v對(duì)原研制劑的剖析： 試驗(yàn)參數(shù)的放寬 v在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無法進(jìn)行比較時(shí)，首選加表面活性劑方式：濃度以 ％ (w/v)為起點(diǎn)、按照 5級(jí)別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。v但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時(shí)，采用提高轉(zhuǎn)速至 75~100轉(zhuǎn)方式。有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。（其后 “傾斜試驗(yàn) ”詳述 …… ）表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點(diǎn)如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟裝置：槳板法轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn)加入表面活性劑： %濃度引申至 創(chuàng)新藥 ：在以上條件下，如仍難以有任何一個(gè)介質(zhì)達(dá) 85%以上溶出量，則建議慎重 考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅(jiān)硬的藥物?。┓艑捜艹鲈囼?yàn)參數(shù)的 “最極端條件 ”v原研制劑曲線類型參比制劑 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上時(shí)（前提 50轉(zhuǎn)） ★ 無需采用 f1和 f2因子比較?！?仿制制劑在 15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá) 85%以上?！?強(qiáng)調(diào) :無需關(guān)注 10分鐘、 20/30分鐘溶出量，但需測(cè)定。體外溶出曲線比較的具體操作v原研制劑曲線類型參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá) 85%以上時(shí) ?采用 f2因子比較時(shí)，比較 5或 1 30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。（根據(jù)溶出量等分原則選擇 5或 10min）?對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在 177。15%范圍內(nèi)；參比制劑在 30分鐘后達(dá) 85%以上時(shí) 采用 f1和 f2因子比較法。體外溶出曲線比較的具體操作F1 因 子 計(jì) 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。F2 因 子 計(jì) 算 公 式Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！(1)溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。(2)普通速釋制劑選取 3~4個(gè)、緩控釋制劑選取3~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。(3)時(shí)間點(diǎn)的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的選擇v精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性 ：（注意非測(cè)定時(shí)間點(diǎn)、而是計(jì)算時(shí)間點(diǎn)）對(duì)于 原研制劑 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)均應(yīng)不得過 10%。若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如 增加轉(zhuǎn)速 。對(duì)于本身變異性較大的品種， n應(yīng)增至 12~18。對(duì)于仿制制劑 如 各時(shí)間點(diǎn) 變異系數(shù)超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對(duì)于 f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn) f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50。f2因子 數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系 體外溶出曲線比較的具體操作比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20%?2因子臨界值 83 65 50 41 36若直接觀察，各時(shí)間點(diǎn)差異均在 10%以內(nèi)，則可斷定 ?2因子大于 50。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求 (Ⅰ )、彌補(bǔ) BE試驗(yàn)不足☆ 當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需分別進(jìn)行 “空腹 ”與 “進(jìn)食 ”兩種狀態(tài)下時(shí)，體外溶出度試驗(yàn)則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。☆ 當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時(shí) （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%原研品有該現(xiàn)象） ，仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時(shí)間差不應(yīng)超出 3~5分鐘，各自減去延遲時(shí)間后再行溶出曲線比較。否則將會(huì)出現(xiàn) BE試驗(yàn)中的 tmax不一致結(jié)果。 ☆ 原研品使用說明書明確標(biāo)注：本品吸收易受食物影響☆ 所有緩控釋制劑☆ 原研品標(biāo)注為 “本品僅能在進(jìn)食狀態(tài)下服用 ”時(shí)，體內(nèi)僅做進(jìn)食狀態(tài)下的 BE試驗(yàn)即可。國外目前必須進(jìn)行 “進(jìn)食 ”狀態(tài)下的 BE試驗(yàn)☆ 為防止劑量傾瀉（ dosedumping）現(xiàn)象發(fā)生日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加 100或 200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對(duì)研究。美國 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加 5%、 20%和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)。→ 觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣 “收放自如 ”?。?！我國 已上市緩控釋制劑極發(fā)生 “劑量傾瀉現(xiàn)象 ”。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求 (Ⅱ )、彌補(bǔ) BE試驗(yàn)不足某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑體外溶出度試驗(yàn)的意義總之，體外溶出度試驗(yàn)比對(duì)得越充分、越全面，越可使仿制品內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研品。目前 “關(guān)于通過 BE試驗(yàn)的仿制品在臨床療效上依然有別于原研品 ”的報(bào)道也在逐漸增多，故該實(shí)驗(yàn)可最大程度上彌補(bǔ) BE試驗(yàn)的不足。這就是溶出度試驗(yàn)最值得借鑒之處！同時(shí)，這一要求也可為仿制藥的申報(bào)審評(píng)設(shè)立一個(gè)科學(xué)合理的 “高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求 ”技術(shù)門檻，從而有效地遏制仿制藥的申報(bào)數(shù)量、切實(shí)提高仿制藥品質(zhì)?！叭毡?薬品品質(zhì)再評(píng)価工程 ”針對(duì)的藥物類型主要針對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的 Ⅱ 和 Ⅳ 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行了約 700個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。u全部譯文已于今年 1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁登出“日本 薬品品質(zhì)再評(píng)価工程 ”的流程v一年 3～ 4次，一次 20～ 30個(gè)品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。216。原創(chuàng)廠先行測(cè)定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報(bào)送給國家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布 “標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線 ”216。仿制廠家根據(jù)該 “曲線 ”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致 則通過；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。216。仍未果、文號(hào)撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 ， 5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。我國藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 酸 1000ml、 60min、 65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義完美制劑的完美表達(dá)！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70%中國藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 液－乙醇 (70:30)900ml， 60分鐘， 60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線“錯(cuò)落有致 ”與 “溶解度 ”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝ ～ 研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請(qǐng)注意！茶 堿 緩 釋 片槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。┫?苯 地 平 緩 釋 片完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。┤毡镜姆轮扑幧陥?bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步： 生產(chǎn)規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。第二步： 四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對(duì)性地選取BE試驗(yàn)受試者。（故 《 日本橙皮書 》 中極個(gè)別品種有兩套 “標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線 ”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)?！?這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】“第三條規(guī)定 ”所帶來的震撼力！216。嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。216。批間差異評(píng)價(jià)：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線為藍(lán)本，最終導(dǎo)致 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱 QbD） ”理念的形成！該規(guī)定如同 “緊箍咒 ”，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例）216?！扒藙?dòng) ”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求猶如 “四兩撥千斤 ”DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs) MediumVolume(mL)RemendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarbose Tablet II(Paddle) 75 Water(deaerated) 900