關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研(編輯修改稿)
2025-01-18 15:41 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 局意識到了經(jīng)典的急性毒性試驗存在的局限性167。 提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇167。 從生物學(xué)的角度看， LD50沒有恒定的數(shù)值167。 通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大167。 人和動物對藥物的敏感性差別很大167。 不必要的動物和資源的浪費急性毒性試驗?對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗通常沒有必要求出精確的 LD50值，所要關(guān)注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關(guān)系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量?但特殊的情況下，從科學(xué)的角度需要測定 LD50值，如細胞毒類抗癌藥物，通常用 LD50的 1/10來估計 I期臨床試驗的安全起始劑量急性毒性試驗?1991第一屆 ICH會議167。經(jīng)典的 LD50 測定已不再是正式要求了167。建議進行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反應(yīng)167。 建議采用兩種哺乳動物167。可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴(yán)格設(shè)計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物 LD50測定的要求急性毒性試驗?基于上述科學(xué)認識和國內(nèi)的研發(fā)實際， 2023年起草發(fā)布了當(dāng)前的技術(shù)指導(dǎo)原則167?！?化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》167?！?中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》急性毒性試驗?觀察時間及指標(biāo) 167。急性毒性觀察為全程觀察167。時間為 14天。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復(fù)時間，死亡時間等167。指標(biāo)包括一般指標(biāo)、死亡、體重變化等急性毒性試驗?觀察時間及指標(biāo) 167。記錄所有死亡、臨床癥狀，臨床癥狀開始的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、是否可逆167。對于所有的動物均應(yīng)進行大體解剖167。任何器官出現(xiàn)體積、顏色、紋理改變時，均應(yīng)記錄并進行組織病理學(xué)檢查 急性毒性試驗?數(shù)據(jù)分析及評價167。判斷每種反應(yīng)的量效關(guān)系及隨時間的變化167。判斷各種反應(yīng)可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結(jié)果，初步判斷毒性靶器官167。判斷動物對受試物的耐受性、最大無反應(yīng)劑量、最小毒性反應(yīng)劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物安全范圍167。對于需要測定 LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學(xué)方法求算 LD50值急性毒性試驗?動物種屬167?！耙话銘?yīng)選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。若未采用非嚙齒類動物進行急性毒性試驗，應(yīng)闡明其合理性 ”急性毒性試驗?動物種屬167。嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同167。研究證實非嚙齒類與人體的相關(guān)性一般更好167。從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品安全性特點角度考慮非嚙齒類可能更敏感167。國外在急性毒性試驗前往往已完成了非嚙齒類動物數(shù)日（ 35日）重復(fù)給藥的劑量探索試驗。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。而從我國實際情況來看，還有些差距急性毒性試驗?試驗方法167。近似致死劑量法 167。最大給藥量法167。固定劑量法（ Fixeddose procedure）167。上下法（階梯法，序貫法， Up and down method）167。累積劑量設(shè)計法（金字塔法， Pyramiding dosage design）167。半數(shù)致死量法急性毒性試驗?進展167。LD50值的不確定性o試驗結(jié)果數(shù)學(xué)處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值o不同試驗對于同一藥物所得出的結(jié)果差別較大，可達 ~ o從依達拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論急性毒性試驗?昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的 LD50值急性毒性試驗給藥途徑 范圍（ mg/kg） 倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（ n = 68） 321 730 腹腔注射（ n =26） 492 1074 經(jīng)口給藥（ n = 24） 894 2550 阿德福韋酯腹腔注射（ n = 25） 195 1278 經(jīng)口給藥（ n = 25） 704 – 5000 數(shù)據(jù)來源于 2023 – 2023年申報資料，有些僅進行了其中 1種或 2種給藥途徑的 SDT。從當(dāng)時國內(nèi) GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗基本是在非 GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。 n為試驗次數(shù)。急性毒性試驗?LD50值的不確定性167。導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于o生物學(xué)不確定性的存在o動物品質(zhì)差異o試驗條件差異o受試物制備的差異，如濃度、溶劑等o給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素急性毒性試驗?LD50值的不確定性167。意義o如果以 LD50值為參考進行后續(xù)非臨床或臨床
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