關(guān)于一般藥理、急性毒性和長(zhǎng)期毒性研-全文預(yù)覽
【正文】 ated Dose Toxicity Study王慶利 張若明 藥品審評(píng)中心藥理毒理學(xué)部?是物非臨床安全性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容?與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)?通過(guò)重復(fù)給藥動(dòng)物試驗(yàn)表征受試物的毒性作用?預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)?預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)167。大體剖檢及組織病理學(xué)檢查167。兩種給藥途徑167。 n為試驗(yàn)次數(shù)。累積劑量設(shè)計(jì)法（金字塔法， Pyramiding dosage design）167。近似致死劑量法 167。從代謝的角度考慮，非嚙齒類(lèi)可能為更敏感動(dòng)物，且從反映藥品安全性特點(diǎn)角度考慮非嚙齒類(lèi)可能更敏感167?！耙话銘?yīng)選用一種嚙齒類(lèi)動(dòng)物加一種非嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。判斷每種反應(yīng)的量效關(guān)系及隨時(shí)間的變化167。指標(biāo)包括一般指標(biāo)、死亡、體重變化等急性毒性試驗(yàn)?觀察時(shí)間及指標(biāo) 167?！?中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》急性毒性試驗(yàn)?觀察時(shí)間及指標(biāo) 167。建議進(jìn)行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測(cè)不同劑量下的毒性反應(yīng)167。 通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大167。Single dose toxicity test o單次給藥毒性試驗(yàn)o單劑量毒性試驗(yàn)（ ）急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)Single Dose Toxicity Test王慶利 藥品審評(píng)中心藥理毒理學(xué)部?急性毒性試驗(yàn)意義的歷史演變167。核心組合實(shí)驗(yàn)應(yīng)執(zhí)行 GLP167。選用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的方法，包括科學(xué)而有效的新技術(shù)和新方法167。泌尿、腎臟系統(tǒng)167。如果對(duì)已有的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)產(chǎn)生懷疑，可能影響到人體安全，應(yīng)進(jìn)一步追加安全性藥理學(xué)研究? 對(duì)心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)的深入研究一般藥理學(xué)?追加安全性藥理學(xué)研究167。其它研究o 潛在的依賴(lài)性、免疫功能、內(nèi)分泌功能一般藥理學(xué)?核心組合試驗(yàn)167。藥代動(dòng)力學(xué)特性167。一般采用單次給藥167。化藥 o ：光學(xué)異構(gòu)體，消旋體及另外對(duì)映體o 2類(lèi)：改變給藥途徑，原途徑o 4類(lèi)：改變酸根、堿基的藥物，原化合物一般藥理學(xué)?給藥途徑167。在體試驗(yàn)o觀察不良反應(yīng)的劑量 — 反應(yīng)關(guān)系，時(shí)效關(guān)系o劑量包括或超過(guò)主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍o如果研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗(yàn)的最高劑量為相似給藥途徑和給藥時(shí)間的其它毒理試驗(yàn)中產(chǎn)生中等強(qiáng)度不良反應(yīng)的劑量167。受試物盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的一致167。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物排除了貓167。有助于了解新藥藥理作用的機(jī)制167。通過(guò)一般藥理學(xué)的研究，確定藥物非期望藥效的性質(zhì)，它可能關(guān)系到人的安全性；評(píng)價(jià)藥物在毒理學(xué)或 /和臨床研究中所觀察到的不良藥物作用和 /或病理生理作用；研究所觀察到的和 /或推測(cè)的不良藥物作用機(jī)制。一般藥理學(xué)?安全藥理學(xué)概念最早出現(xiàn)于 1997年 ICH M3指導(dǎo)原則和 S6指導(dǎo)原則，重點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應(yīng)，為新藥進(jìn)入臨床或上市提供參考?而一般藥理學(xué)出現(xiàn)較早，如 1991日本厚生勞動(dòng)省制定一般藥理學(xué)研究指南，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)新藥對(duì)器官功能不能預(yù)測(cè)的作用和其他藥理學(xué)作用一般藥理學(xué)?2023年的 ICH制訂安全藥理學(xué)指導(dǎo)原則，即 S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重視了對(duì)藥物的安全性評(píng)價(jià)與臨床的相關(guān)意義?當(dāng)前，在新藥研究領(lǐng)域，一般藥理學(xué)的概念逐漸淡出，被安全藥理學(xué)替代。?安全藥理學(xué)167?！叭?”致癌致畸致突變o遺傳毒性（致突變）o生殖毒性（致畸）o致癌性幾個(gè)概念?臨床前研究167。非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制?安全藥理學(xué) Safety Pharmacology167。期望的與治療目的相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制?次要藥效學(xué) Secondary Pharmacodynamics167。包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)幾個(gè)概念?一般毒理 General Toxicologyo安全藥理學(xué)o單次給藥毒性o重復(fù)給藥毒性o等?特殊毒理 Special Toxicology167。指對(duì)主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)和次要藥效學(xué)研究。根據(jù)需要可能進(jìn)行追加和 /或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。屬于安全性研究范疇，需要遵循 GLP規(guī)范一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)試驗(yàn)Safety Pharmacology Study王慶利 胡曉敏 藥審中心藥理毒理學(xué)部?研究目的167。一般藥理學(xué)屬于廣泛的 藥理作
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