關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研-閱讀頁
2025-01-10 15:41本頁面
【正文】 67。選擇合適的試驗方法及統(tǒng)計學(xué)方法急性毒性試驗?2023年發(fā)布?《 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》?《 化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》?計劃修訂、合并、補充：?《 藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》急性毒性試驗?概念167。Chronic Toxicity Study 時間概念，相對性167。性質(zhì)、程度、劑量－反應(yīng)和時間－反應(yīng)、可逆性?判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織?推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍?提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標(biāo)?還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考?最終為臨床試驗和臨床用藥服務(wù)長期毒性試驗?受試物167。o所用輔料、溶媒等應(yīng)注明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求。在藥物開發(fā)的過程中，若受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究長期毒性試驗?實驗動物167。理想的實驗動物o對受試物的生物轉(zhuǎn)化與人體相近 相關(guān)性o對受試物敏感o已有大量歷史對照數(shù)據(jù)長期毒性試驗?實驗動物167。某些特殊結(jié)構(gòu)的受試物應(yīng)選用特殊種屬或品系的動物進(jìn)行長期毒性試驗167。在長期毒性試驗前可采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進(jìn)行篩選長期毒性試驗長期毒性試驗?試驗動物167。應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求167。應(yīng)根據(jù)研究期限的長短和受試物臨床應(yīng)用的患者群確定動物的年齡o成年、幼年167。一般情況下，雌雄各半167。給藥劑量167。一個溶媒（或輔料）對照組167。給藥途徑o原則上應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否則應(yīng)說明原因。給藥頻率o原則上動物應(yīng)每天給藥o給藥期限長（ 3個月或以上）的，每周至少藥 6天o特殊類型的受試物由于其毒性特點和臨床給藥方案等原因，應(yīng)根據(jù)具體藥物的特點設(shè)計給藥頻率長期毒性試驗?給藥方案167。給藥期限o較短的毒性研究獲得的信息可為較長的毒性研究設(shè)計提供給藥劑量、給藥頻率等方面的參考o(jì)臨床試驗中獲得的信息有助于給藥期限較長的動物毒性研究方案的設(shè)計，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險o支持不同的臨床研究或上市申請的不同給藥期限的長期毒性試驗的內(nèi)容應(yīng)完整、規(guī)范，對結(jié)果的分析評價應(yīng)科學(xué)、合理長期毒性試驗長期毒性試驗的給藥期限（不含恢復(fù)期）長期毒性試驗臨床療程 嚙齒類動物 非嚙齒類動物 可以支持的臨床試 驗階段單次用藥 2周 2周 臨床及生產(chǎn)≤2周 1個月 1個月 臨床及生產(chǎn)2周 ~1個月 1個月 1個月 II期3個月 3個月 III期（及生產(chǎn)）≤3個月 3個月 3個月 II期6個月 6個月 III期（及生產(chǎn)）≤6個月 6個月 6個月 II期6個月 9個月 III期（及生產(chǎn)）＞ 6個月 6個月 9個月 II期6個月 9個月 III期（及生產(chǎn)）?檢測指標(biāo)167。系指結(jié)合毒性試驗進(jìn)行的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學(xué)研究167。小動物試驗設(shè)立衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動力學(xué)試驗167。動物是否發(fā)生毒性反應(yīng)167。靶器官167。NOAEL167。均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)o嚙齒類動物組均值的意義通常大于單個動物數(shù)據(jù)的意義實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考o(jì)非嚙齒類動物單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較長期毒性試驗?結(jié)果分析評價167。動物長期毒性試驗的結(jié)果一般不會完全再現(xiàn)于人體臨床試驗167。不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反應(yīng)可能存在差異167。有些毒性反應(yīng)目前在動物中難以檢測o如頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊等長期毒性試驗長期毒性試驗Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2023, 32: 56–67. 長期毒性試驗Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2023, 32: 56–67. 長期毒性試驗局限性 ≠ 不重要?什么是階段性167。新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)工程o高投入o逐漸推進(jìn)，逐漸釋放風(fēng)險o研發(fā)過程中 CMC方面不斷變化完善o臨床研究中發(fā)現(xiàn)新問題階段性問題?具體情況167。有針對性地進(jìn)行毒性試驗167
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