一般生殖毒性試驗(yàn)方法原則-閱讀頁(yè)
2024-10-05 14:27本頁(yè)面
【正文】 十九頁(yè)。 〔 二 〕 對(duì)致畸的易感性隨著對(duì)有害因素暴露的發(fā)育時(shí)期的不同而變化 。 〔 四 〕 有害影響能否接近發(fā)育中的組織取決于有害影響本身的性質(zhì) 。 〔 六 〕 隨著劑量的增加 ， 異常發(fā)育表型的頻率和程度也隨之增加 ， 從無(wú)毒作用到全部致死 。 32 ? 基因突變引起胚胎發(fā)育異常 ? 細(xì)胞死亡和增致速度減慢 ? 細(xì)胞間通訊抑制 ? 胚胎中間代謝障礙 ? 胚胎組織發(fā)育過(guò)程的不協(xié)調(diào) 致畸作用機(jī)制 第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。 ? 1. 三段生殖毒性試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)藥物的生殖發(fā)育毒性。 ? 3. 改進(jìn)的大鼠發(fā)育神經(jīng)毒性的試驗(yàn)程序。 34 ? 動(dòng)物選擇 : ? 致畸試驗(yàn)的動(dòng)物選擇，除參照毒性試驗(yàn)中選擇動(dòng)物的一般原那么，即食性和對(duì)受試物代謝過(guò)程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價(jià)廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過(guò)程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點(diǎn)。 第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。最少設(shè) 3個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組。最低劑量組為無(wú)母體和胚胎毒性反響；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒病癥。 ? 一般最高劑量不超過(guò) LD50的 1/5～ 1/3，低劑量可為 ? 1／ 100～ 1／ 30。 36 ? 給藥期： ? 在胚胎器官形成期連續(xù)給藥 〔 由胚胎著床到硬腭閉合 〕 ， 大鼠孕后 6～ 15天 ， 家兔 6～ 18天 。 第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。 將性成熟雌雄動(dòng)物按雌雄 l： 1或 2： 1比例同籠交配 。 出現(xiàn)陰栓或精子之日即為受孕 0日 ， 也有人作為第 1日 。 38 ? 胎仔檢查： 自然分娩前 12日將受孕動(dòng)物處死 ， 剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔 ， 并另行記錄死胎及吸收胎 。 第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。 ? 〔 2〕 早期死亡胚胎：胚胎的大小 、 外形和色澤可因死亡時(shí)間的相對(duì)遲早及死后自溶時(shí)間的長(zhǎng)短變化很大 ， 一般胎盤較小或不明顯 ， 胚胎形體較小 ， 外形不完整 ， 各部位發(fā)育尚未完全 ， 呈紫紅色 ， 無(wú)自然動(dòng)作 。 40 ? 早期死亡的胚胎逐步吸收 ， 既看不到胎鼠外觀 ， 也分不清胚胎和胎盤 ， 僅在子宮內(nèi)膜上隆起如一小瘤 ，故有人稱它為胎膜瘤；如已完全被吸收 ， 那么可稱為吸收點(diǎn) ， 即為最早的早期死胎 。 第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。 42 ? 結(jié)果評(píng)定： ? 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù) : 即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計(jì)算每個(gè)活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。 畸胎出現(xiàn)率＝出現(xiàn)畸形的胎仔總數(shù)／活產(chǎn)胎仔總數(shù) ? 母體畸胎出現(xiàn)率 : 即出現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母體總數(shù)中所占的百分率。 43 ? 致畸指數(shù) =母體 LD50/最小致畸劑量 ? 致畸危險(xiǎn)指數(shù) =最大不致畸劑量 /最大可能攝入量 ? 致畸指數(shù)可用于判定致畸作用帶的寬窄和致畸性的強(qiáng)弱。 ? 對(duì)于有害物質(zhì)在食品中存在時(shí)人體受害幾率，可計(jì)算致畸危害指數(shù)。 ? 母體毒性／發(fā)育毒性〔對(duì)母體最低損害作用劑量 A／胎仔最低損害作用劑量 D〕：比值越大，危險(xiǎn)性越高。 第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。 45 確定受試物是否具有致畸作用時(shí)需注意以下幾點(diǎn)： 任何結(jié)果必須通過(guò)統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法進(jìn)行劑量組與對(duì)照組比照；必須具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義才能認(rèn)為是陽(yáng)性結(jié)果。 致畸作用中動(dòng)物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。 第四十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。 Ⅲ 段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)〔圍生期毒性試驗(yàn)〕 目的： 評(píng)價(jià)母體從著床至斷乳期間接觸受試物對(duì)妊娠 /哺乳母體和對(duì)胎仔及仔代直至性成熟的有害效應(yīng) 。 動(dòng)物處理： 雌性動(dòng)物分娩并飼養(yǎng)其子代至離乳 ， 每窩選擇雌 、 雄子代各 1只 ， 飼養(yǎng)至成年 ， 然后進(jìn)行交配檢測(cè)其生殖能力 。 48 Thanks ！ 第四十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。不僅直接涉及雌雄兩性個(gè)體，同時(shí)還對(duì)其第二代甚至以后世代的個(gè)體產(chǎn)生影響。染毒途徑 :動(dòng)物接觸受試物的方法應(yīng)參照人類實(shí)際接觸途徑。精子生成分析〔精子計(jì)數(shù)、形態(tài)學(xué)及其活率〕。僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。
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