偶聯(lián)反應在醫(yī)藥工業(yè)上的應用(編輯修改稿)
2025-01-18 13:24 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 rt for 4 h. 2arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73% yield. Merifield and coworkers at AstraZeneca (阿斯利康 .英國 ) 治療發(fā)炎性或過敏性哮喘和鼻炎候選藥物（ 78） 最初的反應條件由藥化組提供， Pd(PPh3)4,Na2CO3 ,EtOH/H2O. 反應條件的篩選 Pd(OAc)2/P(ptolyl)3為最佳催化體系， Ethanol, methanol, or IMS為最佳溶劑，脫氣以抑制苯硼酸的自身偶聯(lián) 最終方案 首先處理催化劑，將 1 mol% Pd(OAc)2 和 5 mol% P(ptolyl)3 在 IMS 中室溫攪拌 35 h。 然后把上述催化劑加入苯硼酸 (76)、溴代噻吩 (75)以及 Na2CO H2O/IMS的混合物中加熱至回流反應。 Fray and coworkers at Pfizer （輝瑞） 治療疼痛藥物（ 82） 最初反應條件： Pd(PPh3)4,H2O, 高溫。收率低。 優(yōu)化工藝 Fray和同事選用富電子、空間位阻大的膦配體發(fā)展了一系列反應條件，最優(yōu)方案為：Pd2(dba)3, P(tBu),KF,THF/H2O,20℃ ,1 h. 采用 KF可以減少酯的水解和 2,3,5三氯苯硼酸的分解。 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling Thomson and coworkers at Pfizer （輝瑞） 中間體 93 通過 5溴 2碘甲苯 (92) 和苯硼酸 (2)的 Suzuki偶聯(lián)制備 ， 然后通過高真空減壓蒸餾分離 ， 收率 80%。 The same biaryl 93 had been previously prepared by a different group through the Suzuki coupling of PhB(OH)2 and 4bromo2methyl phenyl diazonium tetrafluoroborate, but only in 48% yield. Magnus and coworkers at Eli Lilly （禮來） 治療帕金森氏癥候選藥物（ 97） 聯(lián)苯化合物（ 96）由化合物 95與化合物 23通過 Suzuki反應制備。 Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,iPrOH/H2O ,reflux for 3 h. 生成的聯(lián)苯化合物 （ 96） 很難過濾 ，收率 70% ， 純度 95% 。 Pd black, K2CO3, MeOH/H2O (5:1 v/v), reflux for 1 h. 收率 88% (99% purity, 10ppm Pd) 用 iPrOH/H2O/AcOH重結(jié)晶后的化合物 96很好過濾 。 以 10% Pd/C(5 mol%)為催化劑 ， THF/H2O作溶劑 , 加入 PPh3提高反應速率 。 研究員沒有提及底物 116發(fā)生雙偶聯(lián)的情況 。 但是 , 通過硅藻土過濾后處理 、 重結(jié)晶可以得到很高收率的選擇性單偶聯(lián)產(chǎn)物 117 (收率 94%) ， 純度 99% ， 重金屬殘留 10 ppm Pd. Researchers at Johnson Johnson PRD in Belgium and Solvias . in Switzerland collaborated to prepare drug candidate 118. 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling Jacks and coworkers at Pfizer (輝瑞 ) 治療原發(fā)性肺動脈高壓和 充血性心力衰竭 藥物 (123) 苯硼酸（ 120）由溴化物
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