【文章內容簡介】 常見： ≥1/10常見： ≥1/100～＜ 1/10偶見： ≥1/1000～＜ 1/100罕見： ≥1/10000 ～ ＜ 1/1000十分罕見：＜ 1/10000聯(lián)合用藥與 ADR的發(fā)生率 合并用藥數(shù) ADR發(fā)生率（ %） 2~5 6~10 11~15 15~20 21種以上 最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥物及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約 %的患者會出現(xiàn) ADR。 ADRs發(fā)生的機理A型 ADRs 代 動 力 學原因 : 藥物吸收、分布、代謝、排泄等 變化 ： 靶器官、靶組織敏感性增強B型 ADRs : 藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、及化學合成中產(chǎn)生的雜質等所引起的作用 :主要與病人的特異性 遺傳因素 有關 藥物作用機制 From DNA to HumanDNA 水平上使 DNA甲基化，導致基因的功能滅活，或是沉默 RNA 水平上可以誘發(fā)一個酶，使得降解，使翻譯過程中斷，蛋白質得不到合成大部分藥物還是作用在 蛋白質水平上 ，酶、一些抑制劑、受體、離子通道 藥物反應的個體差異年齡elderlychildrenneonates體重身高遺傳因素是產(chǎn)生個體差異的重要因素環(huán)境因素diet / smokingedications 性別Disease Process 伴隨疾病生理狀態(tài)疾病藥物的療效和ADR的發(fā)生與諸多因素有關藥物基因組學(pharmacogomics)216。 藥物基因組學（ Pharmcogenomics)的研究目標是發(fā)現(xiàn)影響藥物反應的遺傳因素，闡明不同個體的藥物反應（有效性和 ADR)差異，根據(jù)基因型指導個體用藥216。 基因突變與疾病發(fā)生的相關性不超過 5%,因此 ,任何單一基因突變時對疾病的預測或治療價值都是有限的。相反 ,單一基因的突變對藥物作用的影響則是十分明顯的216。 藥物代謝及藥效學僅能部分解釋藥物反應的個體差異，而 20% ~ 95%的個體差異與遺傳多態(tài)性有關。個體基因多態(tài)性與藥物反應 遺傳藥理學和藥物基因組學的研究進展表明：v 藥物代謝酶、轉運體和受體（藥物作用靶點）的 SNPs是造成個體藥物反應差異的主要原因v SNPs的研究已成為藥物基因組學的研究熱點：v 一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的 SNPsv 更為重要的是藥物遺傳 SNPs的研究有助于新藥的開發(fā)，并最終使 “ 個體化醫(yī)療 ” 得以實現(xiàn)C C A T T G A C... G G T A A C T G...目前，只有少量關于藥物不良反應與遺傳特征正相關的報道 (表 1)。因此，藥物基因組研究領域需進行大量隨機、雙盲、質控好的前瞻性研究，以明確闡明臨床實踐中進行前瞻性基因分型的意義。CYP2C9和 CYP2D6基因多態(tài)性對個體差異的影響基因 總 CYP % 代謝的藥物 副作用CYP2C9 （ *3純合 ）20 %， 12%的藥物代謝華法令 出血甲苯磺丁脲 低血糖苯妥英鈉 苯妥英中毒CYP2D6 2%， 25%的藥物代謝抗心律失常藥 致心律失常Β 受體阻滯劑 低血壓三環(huán)抗抑郁藥 意識不清鴉片類 成癮CYP2C19 ~， 近來發(fā)現(xiàn)較多的藥物代謝與其有關安定 鎮(zhèn)靜時間延長布洛芬奧美拉唑 基因導向性個體化治療216。 目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要 代謝酶基因多態(tài)性分析列入臨床化驗項目．216。 2023年 12月， FDA批準 “ Amplichip 細胞色素 P450基因分型試驗 ” 的個體化治療基因型芯片應用臨床。用于對 CYP2D6的基因變異進行檢測．可以評估患者對其代謝與 CYP2D6相關的 β 受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病藥和化療藥物 等的代謝能力，更好地掌握臨床用藥量。216。由于細胞色素酶 P4502D6缺陷有關的 SNPs在人群中的發(fā)生率高達 7%～ 10%。216。 目前美國正在研制一種 DNA芯片，可以檢測出細胞色素 P4502D6酶的 18種 SNPs。216。其利用棉簽從患者上腭刮取細胞，提取 DNA，216。以幫助醫(yī)生鑒別 P4502D6酶的基因型，進而調整患者的 用藥劑量 ?；驅蛐詡€體化治療避免氨基糖甙類抗生素引起的患兒耳聾216。 抗生素導致耳聾和線粒體 A1555G的單核苷酸突變密切相關，（耳聾母系遺傳家系 /該位點突變 )。216。 A1555G突變 (76個耳聾兒童，就有 5例 )，患兒耳聾前都用過氨基糖甙類抗生素。216。 兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等抗生素之前進行線粒體 A1555G突變的檢測是十分必要的。藥物基因組生物標志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)師避免了藥物的某一特定毒性效應，在許多情況下可能構成藥物發(fā)展和臨床治療不可分割的一部分，藥物基因組研究將進一步走向更安全、更有效的個性化藥物療法。2第三部分藥品不良反應的臨床表現(xiàn) 毒性作用（ Toxic effect) 按學科分v藥理性 毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅v病理性 毒性作用：如撲熱息痛所致肝臟損害v基因突變 作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘發(fā)子代女嬰陰道癌、子代男嬰生殖器異常；利血平誘發(fā)乳腺癌毒性作用（ Toxic effect) 給藥后毒性反應發(fā)生的快慢 多數(shù)藥物在給藥后短時間內即可觀察到毒性反應，但也有些反應在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒性反應。v氯霉素：致 “ 再障 ” 停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細胞分裂與成長。v氯丙嗪：長期大量服用，停藥后 3周致肝細胞內毛細膽管阻塞性黃膽。v異煙肼：長期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停藥后立即發(fā)生。毒性作用（ Toxic effect)毒性反應的可逆性：一種化合物損傷某組織器官是否可逆，取決于該組織的再生或修復能力。v肝臟屬于再生能力很強的器官，損傷后可恢復。如氯丙嗪致 “毛細膽管型阻塞性黃膽 ”通常預后良好。多數(shù)停藥后 4～ 8周完全康復。v雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素致耳毒性反應則可造成永久性耳聾，為不可逆反