選修課藥物與毒物動力學1藥物與毒物動力學part(編輯修改稿)
2024-10-22 20:29 本頁面
【文章內容簡介】 設計中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學結構的改造，改變了化合物的理化性質，都可以使藥物的動力學性質發(fā)生改變 ? 如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應，以及藥物的生物利用度； ? 改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結合、活化或失活； ? 改變藥物在體內的時間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。 ? 從藥物動力學角度來說，新藥設計的目的，就是通過藥物化學結構改造，設計出使體內過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。 ? 案例 ? 例如，鄰氯苯甲異惡唑青霉素與雙氯苯甲異噁唑青霉素的結構區(qū)別，只在氯原子的取代數(shù)量上。 ? 臨床應用過程中發(fā)現(xiàn)，口服劑量相等的情況下，雙氯苯甲異噁唑青霉素的血藥濃度是鄰氯苯甲噁唑青霉素的 2倍，即高出 1倍。 ? 雙氯苯甲異噁唑青霉素較鄰氯苯甲異噁唑青霉素吸收好？ ? 當平行比較口服與靜脈注射后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)靜脈注射與口服相近 ? 所以不能從口服吸收差異來解釋。 ? 進行了藥物動力學研究 ? 發(fā)現(xiàn)雙氯苯甲異惡唑青霉素的消除速度比鄰氯苯甲異噁唑青霉素小的多。 ? 消除速度小，及表示藥物在體內消除慢，因而藥物在不斷吸收過程中，雙氯苯甲異青霉素噁唑青霉素可得到一個較高的血藥濃度（高出 1倍）。 ? 說明：雙氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血藥濃度較鄰氯苯甲異噁異唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在體內消除慢的結果。 ? 因此：新藥的改進需要藥動學資料，對于研究新藥進行結構改造工作來說具有重要的指導意義 ? 因此，在設計新的化合物時，參考藥物動力學參數(shù)，分析藥物結構對參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會改變藥物的吸收和處置的動力學過程，從中找出規(guī)律，再用以指導新化合物設計，就能發(fā)揮對新藥設計的指導作用。 2. 藥物動力學在中草藥有效成份研究中的意義 ? 中草藥有效成份的藥物動力學研究，是對祖國醫(yī)藥學發(fā)掘、整理、提高的一個嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實用意義。 ? 近年來我國中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學研究。 西利賓（ Sily bin）系水薊素 (Sily mairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮 )中的主要成份。 水飛薊素已應用于臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應。 ? 近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進一步探討其降低脂保肝作用機理，有必要對其藥動力學特性進行研究。 ? 此外，也是為中草藥進入世界增加砝碼 ? 發(fā)現(xiàn)毒性，提供合適的給藥方式 具有腎毒性的中藥 ? 國內報道具有腎毒性的中藥種類較多，比較常見的有：雷公藤、山慈姑、木通、馬桑果、丟了棒、牽牛子、蒼耳子、罌粟殼、草烏、天麻、臘梅根、使君子、益母草、白花丹、胖大海等。其中，以雷公藤引起的腎損害為最多，其次有木通及一些中成藥制劑。 導致中藥腎損害的因素 ? 中草藥的植物學種屬是導致其腎損害的基本因素，它決定了某種中草藥是否具有導致腎臟損 ? 害的潛在可能。其他一些因素，包括炮制方法、配伍、劑型、煎制方法、服用方法、劑量及個體差異均可影響中藥對腎臟的毒性作用。 ? 通過分析中藥導致腎損害的病例發(fā)現(xiàn)，過量服用導致的腎損害占了相當大的比例 (％ )；相信游醫(yī)偏方和無醫(yī)囑擅自服用也占了較大的比例(％ )。 ? 因此，藥動學研究對中醫(yī)藥具有重要意義。 3．藥物動力學在藥理學研究中的重要地位 ? 藥理學 (Pharmacology)是研究藥物和生活機體相互作用的一門科學。它一方面研究藥物對機體的作用；另一方面研究機體對藥物的影響。因此藥理學常被分為藥效動力學 (Pharmacodynamics)和藥物動力學(Pharmacokiics)兩大部分 ? 體內藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時間變化而變化，最終從體內消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度 時間”曲線。 ? 有了這一曲線，通過數(shù)學模型的處理，可得到各種動力學參數(shù)。 ? 從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達到最大值所需的時間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時間，計算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內的吸收、分布、代泄和排泄特點等。 ? 因此，研究不同時間血藥濃度的變化，在估價藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。 ? 如水楊酸的血藥濃度在 50~100mg/h出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用；大于 250mg/h則有抗風濕作用；在350~400mg/h具有抗炎作用；達到500mg/h則出現(xiàn)毒性；當達到1600~1800mg/h則引起中毒死亡。 ? 血藥濃度與療效的關系：不達到有效濃度則不出現(xiàn)療效，而超過一定限度則出現(xiàn)毒性 4．藥物動力學對臨床用藥的 指導意義 ? 藥物動力學與臨床藥學相結合，產生了臨床藥物動力學 (clinical pharmacokinctics)，主要是研究實現(xiàn)臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量，給藥間隔時間，給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內容。 ? 國外臨床藥學研究生及臨床師的培養(yǎng)計劃中必不可少的課程之一。 ? 在臨床給藥方案設計中 ? 藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。 ? 多劑量給藥時，給藥間隔時間的確定，給藥間隔時間長則不能保持體現(xiàn)內有效的血藥濃度；若給藥時間過短，不僅用藥過繁很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內藥物蓄積中毒。
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