【文章內(nèi)容簡介】 果。檢查原始記錄見 Tofflon OQ 附件 10自動化霜操作測試運行化霜程序，參照 Tofflon OQ 附件 11 依次進行檢查運行順序準(zhǔn)確，各步驟切換流暢，達(dá)到預(yù)期結(jié)果。檢查原始記錄見 Tofflon OQ 附件 11記錄見 OQ 表 3：設(shè)備程序運行檢查記錄。. 板層溫度均一性及溫控能力試驗?zāi)康臋z查并確認(rèn)真空冷凍干燥機空載運行時板層溫度均勻性和重現(xiàn)性符合設(shè)計要求，溫控能力符合設(shè)計要求程序1. 準(zhǔn)備 36 根已編號的 T 型熱電偶探頭，在低溫40℃、高溫 40℃進行校準(zhǔn)糾偏，在 0℃確認(rèn)熱****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 18 頁, 共 26 頁電偶偏差，校準(zhǔn)讀取偏差應(yīng)小于 ℃。2. 如下圖布點，將所有的熱電偶探頭頂端都與板層表面相接觸。先確認(rèn)熱電偶的溫度與室溫溫度大致相等后，空載運行設(shè)備，確認(rèn)在循環(huán)過程中，使凍干箱與冷凝器隔開。循環(huán)過程中箱體保持正壓。3. 設(shè)定數(shù)據(jù)采集周期為 60S，設(shè)備控制探頭打印時間設(shè)置為 60S，設(shè)備系統(tǒng)時間與溫度驗證系統(tǒng)的時間一致。4. 啟動冷凍循環(huán)，在指定溫度點40℃運行。保持板層溫度探頭全部達(dá)到40℃后，再記錄半個小時，確認(rèn)板層溫度均勻性。5. 啟動干燥循環(huán)，在指定溫度 0℃運行。保持板層溫度 0℃后，再記錄半個小時，確認(rèn)板層溫度均勻性。6. 啟動干燥循環(huán)，在指定溫度 40℃運行。保持板層溫度探頭全部達(dá)到 40℃后，再記錄半個小時，確認(rèn)板層溫度均勻性。7. 應(yīng)進行 6 次循環(huán)，以確保結(jié)果的重現(xiàn)性。****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 19 頁, 共 26 頁Number 8 shelf第 1 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 2 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 3 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 4 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 5 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 6 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 7 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 8 塊板層Inlet進口Outlet出口Number 8 shelf第 9 塊板層Inlet進口Outlet出口可接受標(biāo)準(zhǔn)板層溫度控制性能：在40℃ 、0℃、40℃保持過程中，板層各點溫度波動小于177?！妫ㄒ园鍖悠骄鶞囟葹榛鶞?zhǔn)） ；板層溫度均勻性：在40℃、 0℃、40℃保持下，同一時間各板層上所有測試點溫度最大及最小差值小于 ℃。記錄見 OQ 表 4：板層溫度均一性及溫控能力試驗記錄. 板層（冷媒）的降溫速率和最低溫度試驗****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 20 頁, 共 26 頁目的檢查并確認(rèn)板層（冷媒）的降溫速率和最低溫度符合設(shè)計要求。程序按真空冷凍干燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作該機。進入手動模式，保持板層入口溫度為 20℃。當(dāng)板層達(dá)到后記下當(dāng)時的溫度和時間，當(dāng)溫度降至40℃和最低溫度時，記下時間。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)從 20℃降至40℃的時間不大于 60min，最低溫度為55℃。記錄見 OQ 表 5：板層（冷媒）的降溫速率和最低溫度試驗記錄。. 板層（冷媒）的升溫速率和最高溫度目的檢查并確認(rèn)板層（冷媒）的升溫速率和最高溫度符合設(shè)計要求。程序按真空冷凍干燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作該機。進入手動模式，保持板層入口溫度為40℃。當(dāng)板層達(dá)到后記下當(dāng)時的溫度和時間，當(dāng)溫度升至 20℃和 70℃時，記下時間。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)從40℃升至 20℃的升溫速率應(yīng)大于 1℃/min，最高溫度為 80℃記錄見 OQ 表 6：板層（冷媒）的升溫速率和最高溫度記錄. 冷凝器的降溫速率和最低溫度試驗?zāi)康臋z查并確認(rèn)冷凝器的降溫速率和最低溫度符合設(shè)計要求程序按真空冷凍干燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作該機。進入手動模式，保持冷凝器溫度為 20℃。當(dāng)冷凝器達(dá)到后記下當(dāng)時的溫度和時間，當(dāng)溫度降至40℃時，記下時間。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性。可接受標(biāo)準(zhǔn)****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 21 頁, 共 26 頁從室溫 20℃降至40℃的時間不大于 30min，最低溫度為75℃記錄見 OQ 表 7：冷凝器的降溫速率和最低溫度試驗記錄。. 抽氣速率和極限真空度試驗?zāi)康耐ㄟ^對真空度上升速度的測定，判斷真空系統(tǒng)工作性能是否符合設(shè)計要求程序按真空冷凍干燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作該機，當(dāng)冷凝器制冷到40℃，凍干箱加熱至 35℃，開啟真空泵，真空度從 1 個大氣壓至 10Pa 時所用的時間，繼續(xù)抽空 1 小時記錄極限真空度。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)從 1105Pa 抽到 10Pa 的時間不大于 30min，極限真空度不大于 1Pa記錄見 OQ 表 8：抽氣速率和極限真空度試驗記錄。. 真空泄漏率試驗?zāi)康臋z查并確認(rèn)真空泄漏率符合設(shè)計要求程序按真空冷凍干燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作該機，冷凝器制冷到40℃，凍干箱加熱至 35℃，開啟真空泵抽到極限真空度。關(guān)閉真空泵及小閥門開始記時，6 小時后檢查最終壓力。繪制壓力時間曲線，以直線部分計算泄漏率。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性。計算公式：Q=△P*V/t Pam 3/S其中： Q－ 泄漏率 △P－壓差 V－ 設(shè)備體積 t－所需時間可接受標(biāo)準(zhǔn)泄漏率不大于 Pam3/S記錄****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 22 頁, 共 26 頁見 OQ 表 9：真空泄漏率試驗記錄。. 最大捕水量試驗?zāi)康臋z查并確認(rèn)凍干機的捕水能力達(dá)到設(shè)計能力 800㎏程序在平底托盤中加入厚度不超過 22mm 的注射用水，分別置于隔板上，總水量 800㎏。按照凍干機操作規(guī)程，對注射水進行真空冷凍干燥。設(shè)定運行循環(huán)在– 40℃冷凍，保溫 2 小時，在一次干燥至少 8 小時，在二次干燥至少 16 小時。當(dāng)循環(huán)結(jié)束時，停止真空狀態(tài)，讓剩下的冰融化，測量剩余的水。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性。最大捕水量=總注射用水量殘留注射用水量可接受標(biāo)準(zhǔn)最大捕水量 800kg，同時干燥期間冷凝器溫度保持在40℃以下，箱體真空度不高于 30Pa。記錄見 OQ 表 10：最大捕水量試驗記錄。. 性能確認(rèn)按照下表中的內(nèi)容進行運行檢查：項目編號 檢查項目 記錄編號 記錄名稱. 在線清洗效果檢查 PQ 表 1 在線清洗檢查記錄. 在線滅菌效果檢查 PQ 表 2 在線滅菌檢查記錄. 蒸汽化霜效果檢查 PQ 表 3 蒸汽化霜檢查記錄. 產(chǎn)品測試 PQ 表 4 產(chǎn)品測試檢查記錄在線清洗滅菌參數(shù)設(shè)定值項目 設(shè)定值 項目 設(shè)定值水量 水溫壓力 時間清洗清洗劑 噴嘴形狀滅菌 溫度 時間****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 23 頁, 共 26 頁. 在線清洗效果檢查目的對凍干機清洗效果進行驗證，是否達(dá)到清洗要求。程序1 核黃素檢測法，詳見 Tofflon IQ 附件 19。2 設(shè)備滿載正常使用后，啟動注射用水噴淋清洗程序。清洗后先目測擱板上下、內(nèi)壁各處、氣缸波紋管等處，是否有玻璃屑、異物等，再在排水處取樣 500ml 檢查是否有明顯的可見異物；用注射用水濕潤潔凈的棉球，分別擦拭離噴淋口最遠(yuǎn)的隔板下面和箱體內(nèi)排水口附近，檢查棉球是否變色或有其他去異物。應(yīng)進行三次以確認(rèn)結(jié)果的重現(xiàn)性。可接受標(biāo)準(zhǔn)1 箱體內(nèi)部及板層上下應(yīng)沒有核黃素殘留物，干燥箱內(nèi)排水順暢，無積水現(xiàn)象.2 目測擱板上下、內(nèi)壁各處、氣缸波紋管等均被噴淋，無明顯可見異物，排水口水樣無明顯可見異物；擦拭后的棉球干凈無變色，未沾粘明顯可見異物。記錄見 PQ 表 1：在線清洗效果檢查記錄。 在線純蒸汽滅菌的測試目的通過實驗證明真空冷凍干燥機滅菌的效果和重現(xiàn)性程序1 溫度測試方法：將一支置于腔室內(nèi)溫度探頭處，一支探頭置于冷凝水排放口處，其余均勻分布在凍干箱內(nèi)室各處。開啟滅菌程序，通入純蒸汽開始升溫，溫度到 121℃轉(zhuǎn)為滅菌，滅菌時間30 分鐘，檢查 F0值是否大于 12。連續(xù)運行三次，以檢查其重現(xiàn)性，找出最冷點。2 生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗：裝 16 支生物指示劑，下面板層放 5 支瓶子成+字，箱底排水附近放 1支，其它每層放中心點 1 支，熱電偶附近和呼吸器下游各放一支。通過按 121℃，30 min 滅菌程序進行純蒸汽滅菌，滅菌結(jié)束后將生物指示劑編號送化驗室培養(yǎng) 24～48 小時，并取 2 支未作滅菌的指示劑同時培養(yǎng)，作陽性對照。****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 24 頁, 共 26 頁3 冷凝水排放和冷卻效果檢查：見見 Tofflon IQ 附件 20可接受標(biāo)準(zhǔn)熱分布試驗滿足最冷點溫度與平均溫度值≤177?！?；滅菌后的生物指示劑培養(yǎng)后全部保持紫色；滅菌后干燥箱和冷凝器的干燥效果良好，均未見積水現(xiàn)象；滅菌后，冷卻半小時后，干燥箱內(nèi)壁溫度達(dá)到 80℃以下。記錄見 PQ 表 2：在線滅菌檢查記錄。 蒸汽化霜的測試目的通過實驗證明真空冷凍干燥機化霜的效果和重現(xiàn)性程序測試方法：設(shè)備滿載運行結(jié)束后，啟動化霜自動控制程序，在自動模式下運行完成后，目視檢查化霜的效果。可接受標(biāo)準(zhǔn)化霜后打開箱體檢查，盤管上的冰全部融化，無肉眼可見的冰渣或冰塊，冷凝器排水無積水現(xiàn)象。記錄見 PQ 表 3：化霜效果檢查記錄。 產(chǎn)品測試目的通過產(chǎn)品的凍干實驗證明真空冷凍干燥機化霜的效果和重現(xiàn)性程序測試方法：按照正常生產(chǎn)工藝，準(zhǔn)備產(chǎn)品，并進入凍干機進行凍干操作。在凍干過程中，參考Tofflon PQ 附件 1~4，進行測試。取凍干結(jié)束后的產(chǎn)品，進行外觀色澤、水分、溶液濁度、不溶性微粒以及可見異物、重量偏差、pH、吸光度、旋光度的檢查。應(yīng)對不同的凍干工藝參數(shù)分別進行測試。并各進行三批產(chǎn)品的考察?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)****制藥股份有限公司文件編號：題目：LYO40(SIP,CIP)型冷凍干燥機驗證方案 第 25 頁, 共 26 頁產(chǎn)品的檢驗結(jié)果符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，凍干的曲線和各項參數(shù)達(dá)到設(shè)定值和預(yù)期的要求。記錄見 PQ 表 3：產(chǎn)品測試檢查記錄。1 偏差處理將驗證過程中發(fā)現(xiàn)的所有偏差記錄在（記錄編號） “偏差調(diào)查處理表”中， 并由驗證小組提出解決方案，由驗證委員會審核和批準(zhǔn)偏差解決方案及其實施。1 風(fēng)險的接收與評審 對判斷的關(guān)鍵性風(fēng)險和非關(guān)鍵性風(fēng)險采取的初步風(fēng)險控制措施若經(jīng)檢查確認(rèn)符合要求，則其相應(yīng)的風(fēng)險可降至為可接受風(fēng)險，確認(rèn)結(jié)果記錄在驗證報告中。1 方案修改記錄 在執(zhí)行過程中，本方案若有必要修改，應(yīng)由驗證小組提出，經(jīng)驗證委員會批準(zhǔn)后方可執(zhí)行，并記錄在附表 4“方案修改記錄”中。1 驗證計劃a) 按照確認(rèn)與驗證管理規(guī)程進行再驗證。b) 設(shè)備需大修或主機更換時需進行再驗證。c) 每年對系統(tǒng)進行回顧分析，系統(tǒng)的回顧分析趨勢需做驗證時進行再驗證。d) 再驗證周期：暫定一年。1 附件附表 1 人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄附表 2 驗證所需文件確認(rèn)記錄附表 3 驗證方案培訓(xùn)簽到表附表 4 方案修改記錄IQ 表 1 安裝文件確認(rèn)記錄IQ 表 2 設(shè)備外觀及安裝確認(rèn)記錄IQ 表 3 設(shè)備材質(zhì)證明確認(rèn)記錄IQ 表 4 儀器儀表校準(zhǔn)或檢定檢查記錄IQ 表 5 呼吸器檢查記錄OQ 表 1