【文章內容簡介】 alcarboplatinsterilizedpowderforinjection卡鉑是抗腫瘤第二代化合物，其活性高于順鉑，毒副作用低于順鉑。主要適應癥狀為：小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、生殖細胞癌、甲狀腺癌、宮頸癌、膀胱癌等。此外，它可作為放射增敏劑，在乏氧條件下其增敏作用高于順鉑。作用機理與順鉑相同。該藥物的主要不良反應有：骨髓抑制、白細胞及血小板減少、輕度食欲減低、惡心或嘔吐，對肝腎及聽神經有影響。但停藥后1個月可恢復正常。迄今為止，治療癌癥的最有效途徑除了手術治療外就是抗癌藥結合化療。目前常用的抗腫瘤藥物有近60種。其中列入最新版《國家基本藥物》（98版）有卡鉑、順鉑等49種?？ㄣK已經被列入《全國職工基本醫(yī)療用藥目錄》，為甲類藥，這不僅是對卡鉑療效所給予的充分肯定，同時也是為其進一步發(fā)揮治療作用奠定了良好的基礎。中國藥典（2000年版）收載有注射用卡鉑一個品種，10mg和100mg兩種規(guī)格，用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注?？ㄣK作為第二代抗癌藥，盡管毒副作用較鉑類第一代抗癌藥低，但在其應用于癌癥治療的同時，對用藥病患者的血液、肝腎臟等正常組織所造成的嚴重損害是不能忽視的。這也是癌癥治療所面臨的難題。因此，為有效治療癌癥，在提高抗癌藥療效的同時，降低其副作用，開發(fā)高效低毒的藥品勢在必行。提高抗癌藥療效，降低其毒副作用的途徑有多種，如對現有抗癌藥進行結構改造，從天然產物中提取并篩選新型抗癌活性成份；利用制劑技術手段對現有抗癌藥進行劑型改變等。其中，靶向給藥制劑的研制與開發(fā)是目前藥劑學研究領域的熱點之一，它是通過制劑的手段使藥物集中分布在靶區(qū)來提高療效，降低毒性、減少給藥劑量來提高藥物的治療指數。脂質體靶向給藥技術是目前所有靶向給藥技術中最成熟的生物技術。脂質體（liposome）是一種人工細胞，外面為類似細胞膜的雙層磷脂膜，主要成分是磷脂和膽固醇，二者都具親水和疏水兩種基團，其分子相互間定向排列形成疏水基向內、親水基向外的類脂雙分子層，這種由脂質雙分子層組成，內部為水相的閉合囊泡稱為脂質體（Liposome）,脂質體在生物體內與細胞的相互作用有多種方式：如脂質體被吸附在細胞表面；脂質體與細胞相接觸的部位發(fā)生磷脂交換；脂質體的膜與細胞膜相融合或脂質體被細胞吞噬，將脂質體內包封的藥物或脂質體外吸附的藥物送入細胞。由于脂質體的以上特點，當脂質體用作藥物的載體時，可改變藥物的作用方式和作用特點，所以越來越多的抗癌藥被制成脂質體制劑，達到降低抗癌藥毒副作用等預期目的。大量實驗數據證明，脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數，降低藥物毒性和減少藥物副作用，脂質體適合體內降解，無毒性和免疫原性，加上脂質體的靶向性和長效作用使脂質體在生物醫(yī)學領域中倍受青睞。本項目中的卡鉑脂質體藥品，既是采用了脂質體靶向給藥，又采用了凍干技術保證脂質體在長期貯存中的穩(wěn)定性和運輸的方便性特點，是一種技術先進可行的新型抗癌制劑?？傊?，卡鉑脂質體凍干劑是高效、低毒、穩(wěn)定、安全的新型抗癌藥制劑?？ㄣK脂質體凍干劑的制劑工藝先進、科學、節(jié)省能源、所需的費用小，適合工業(yè)化生產。自20世紀下半葉以來，隨著各國工業(yè)化進程的不斷加快，人口劇增，環(huán)境惡化，生態(tài)環(huán)境破壞以及過量使用化肥、農藥等引發(fā)的環(huán)境問題日趨嚴重，使惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升的趨勢。尤其是20世紀70年代以來，惡性腫瘤的發(fā)病人數以每年平均3%5%的速度遞增。據世界衛(wèi)生組織（WTO）的報告，惡性腫瘤已成為人類的主要死因之一，居傳染病和心腦血管疾病之后列全球疾病死因第三位。從1996年以來，全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬人，到1999年底全球腫瘤病人總數已超過4000萬人。據衛(wèi)生部統計，%，過去20年腫瘤發(fā)病率總體呈上升趨勢。近幾年來國內每年新增腫瘤病人約200萬人，死亡130多萬人，目前全國腫瘤患者總數450萬人。我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率雖然低于歐洲、北美洲、大洋洲等工業(yè)化國家和地區(qū)，但高于亞洲、非洲、拉美地區(qū)等大多數發(fā)展中國家。由于我國人口基數大，惡性腫瘤病人的絕對數量相應較大、惡性腫瘤疾病的防治工作任重道遠。目前全國每年有360萬名惡性腫瘤病人接收治療，其中約有60%的患者即216萬人需進行化療，若按每例患者每年需用1280mg,折合10mg/支的注射液128支，近年來抗腫瘤藥物的需求量每年以15%左右的速度遞增，加之國際市場的需求及出口增長等因素，可以預計卡鉑脂質體凍干劑的推廣應用前景良好，具有很大的市場潛力，銷售前景非常樂觀。第三章產品方案及生產規(guī)模凍干粉針1億支/年其中：氯諾昔康6000萬支/年（西藥）卡鉑脂質體1000萬支/年（西藥）刺五加3000萬支/年（中藥）年工作日300天生產班制二班冷凍干燥工序三班生產方式間歇性生產（1）注射用氯諾昔康為國家化學藥品第六類，是一種新的昔康類非甾體抗炎藥。經國家藥品監(jiān)督管理局2003年5月19日下發(fā)《審批意見通知書》批件號2003l01775,正式通知北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所和黑龍江烏蘇里江制藥有限公司可進行生產。該項技術是雙方共同研制、開發(fā)的科技成果。由于氯諾昔康具有多用途性，尤其在鎮(zhèn)痛方面，它能替代大劑量的非甾體抗炎藥和中等劑量的阿片類藥物，而耐受性比阿片類藥好。氯諾昔康屬于二類新藥，截止2000年11月未見國內生產。該項技術成果目前由烏蘇里制藥迎春分公司生產，正在臨床階段、正在申報新藥待批，知識產權歸烏蘇里制藥所有。（2）鉑脂質體凍干粉針是國家化學藥品第四類，由清華大學生命科學與工程學院研究開發(fā)的第二代鉑類化合物抗腫瘤新藥，是新型的藥物載體制劑，它具有藥理活性專一性，使藥物選擇性殺傷癌細胞或抑制癌細胞的繁殖。對正常細胞和組織無損害或抑制作用，能降低化療藥物的毒副作用。該品種的所有技術資料已上報國家食品藥品監(jiān)督管理局，有望在2004年獲得生產批件。（3）刺五加系列產品是烏蘇里制藥八十年代研究和開發(fā)的科研成果，刺五加提取生產工藝以及含有該提取物的注射劑和凍干粉針劑已于2000年獲國家知識產權局專利權（專利號ZL94107718T國際專利主分類號：A61K35/78）.該藥品藥理作用：抗疲勞，對中樞神經系統具有雙向調節(jié)作用、增強機體免疫力、調節(jié)人體血糖代謝平衡以及抗腫瘤作用。功能與主治：益氣健脾、補腎安神、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、提高心肌耐缺氧能力、改善微循環(huán)等作用。綜上，本項目在品種及劑型上具有獨特的優(yōu)勢，產品方案是科學、合理的，將帶來可觀的經濟效益。序號藥品名稱規(guī)格包裝形式1氯諾昔康凍干粉針8mg/支10支/中盒20中盒/箱2卡鉑脂質體凍干粉針50mg/支10支/中盒20中盒/箱3刺五加凍干粉針10ml瓶10支/小盒60盒/箱 產品性能（1） 氯諾昔康化學名6氯4羥2甲基N2吡啶基2氫噻吩[2,3e]1,2噻嗪3甲酰胺1，1二氧化物化學結構式OOHNNSClCH3SN OO 分子式:性狀：淺黃色粉末含量：（C13H10ClN3O4S2）%%。PH值：其它：符合中國藥典2000年版附錄注射劑項下各有關規(guī)定。氯諾昔康屬新的昔康類非甾體抗炎藥，是替諾昔康的氯化物。即在替諾昔康噻酚環(huán)6位上(α位)引入了氯原子，其特點是：作用強，抑制環(huán)氧化酶COX的強度，高于吡洛昔康的100倍，美洛昔康的1000倍。體內半衰期短,有良好的耐受性，對胃腸和腎臟的毒副作用較小。止痛效果突出，對急性疼痛的療效類似于嗎啡，對慢性疼痛的緩解也優(yōu)于同類產品。（2） 卡鉑脂質體凍干劑化學名順式1，1環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑脂質體性狀:白色針狀流動性良好的粉末狀固體。含量:加5%葡萄糖液溶解每1ml中含5mg卡鉑。PH值：（5%葡萄糖液）過氧化值：～（5%葡萄糖液）其它：應符合注射劑項下各項規(guī)定（附錄工B）。（3） 刺五加凍干劑主要作用成分為刺五加苷和總黃酮刺五加提取液含有異嗉皮定苷、β谷甾醇，胡蘿卜苷、丁香苷、紫丁香樹脂醇苷、琥珀酸、腺苷、黃酮、三萜類化合物。第四章 工藝技術方案在國外，近20年來，與醫(yī)藥科學相關的各種基礎理論科學突飛猛進，其中藥劑學的發(fā)展也十分迅速。由于電子工業(yè)的發(fā)展，自動化程度越來越高，其水平表現在劑型和品種的數量多；產品純度高、質量高、臨床療效好、性質穩(wěn)定、保存期長；各種劑型生產的新技術、新工藝的發(fā)展已相當成熟；藥劑學基礎理論方面的研究已較深入等。目前冷凍干燥技術的研究、生產應用發(fā)展較快，已由原來只限于噴霧干燥、真空干燥發(fā)展到成功地應用現代化的凍干技術低溫制取無菌粉末。凍干是一門跨越多個學科領域的交叉科學，涉及傳熱、傳質、流體力學、自動控制等等。1909年沙克爾用真空升華干燥法對抗生素菌種、狂犬病毒及其它生物制品進行凍干保存，取得良好效果，引起各國學者的重視與研究，50年代后相繼出現了各種形式的凍干機，80年代制劑凍干機均配置有微處理機可編程序控制器，使機組運轉按工藝要求的整個凍干周期，從開始預凍到最后干燥完全自動化。目前國際上已實現全部工藝自動化，英國Edward的Lyomax13型為較新型的一種。隨著電子工業(yè)的不斷發(fā)展，凍干作為低溫化學制粉過程，其應用領域不斷拓寬，用于尖端領域或宇航、軍事特殊領域，功能食品和納米材料以及醫(yī)藥工業(yè)用于抗生素、中藥西制、生物制品、生物工程、脂質體類、疫苗、血制品等的大規(guī)模應用，為凍干技術開辟了廣闊的前景。脂質體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內而構成的超微型球狀體，它是七十年代國外引人注目的藥物載體，具有靶向釋藥、減少劑量、減輕毒性、增加細胞通透性等特點。近十多年來脂質體在醫(yī)藥方面的研究和應用有很大的發(fā)展、尤其是對淋巴系統定向性和對癌細胞的親和性，改變了藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺傷或抑制癌細胞的繁殖，目前有關抗癌藥物采用脂質體作為載體的研究進展較迅速，對脂質體作用機理、代謝動力學、提高藥物的選擇性和療效試驗進行了大量工作，從臨床試驗轉入生產應用，這將會對腫瘤等疾病的化療法提供一種具有獨特的新劑型。目前國內制劑裝備取得了巨大的發(fā)展，進入了發(fā)展最旺盛，水平提高最快的新時期。經引進國外先進的制劑裝備、消化吸收、仿制和改進創(chuàng)新，已形成自己的系列和各種規(guī)格的設備，并達到了國外同類產品水平，廣泛的采用了電子監(jiān)控系統和微機控制等，向多效、高效組合式聯動設備全部程序控制發(fā)展。且在密閉態(tài)下操作；各工序實現了程控自動化生產。烏蘇里制藥為適應當前國內外發(fā)展潮流，以現有技術儲備為基礎，與北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所、清華大學生命科學與工程研究院、高等院校建立協作關系，以聯合開發(fā)或技術轉讓方式，充分發(fā)揮本項目帶來的資本和技術上的優(yōu)勢，進一步拓展精深加工，拉動上、下游產業(yè)鏈，帶動相關產業(yè)的發(fā)展，必將產生巨大的社會效益。藥物制劑是根據醫(yī)療上的需要進行設計的，氯諾昔康、卡鉑脂質體、刺五加凍干粉針是近年來研制開發(fā)的新劑型，其生產技術不斷完善。本項目依據各藥品的理化特性選擇了不同的凍干曲線。冷凍干燥主要用于熱敏性物質脫水的最先進的方法，將無菌藥液在較低的溫度下（10～55℃）及高真空下，從凍結狀態(tài)不經過液態(tài)而直接升華除去水分的過程。與其它干燥方法相比，對產品有效成分的破壞可達最低程度，其產品呈干海棉條孔狀，具有疏松、極易溶解等優(yōu)點，不論從藥效、色澤、易溶性均優(yōu)于噴霧干燥產品。雖然冷凍干燥存在著設備投資高、干燥時間長、耗電大等問題，但對本項目氯諾昔康、卡鉑脂質體、中藥刺五加凍干粉針的生產，選擇凍干工藝仍是優(yōu)越可行的。（1）配藥經化驗合格的原、輔料經外清脫包后送入十萬級潔凈區(qū)的貯料間，按處方稱量后送入配液室。對所用設備及管線進行在線清洗后用純蒸汽進行在線滅菌。然后用注射用水及原輔料在配料罐中充分攪拌調至全量，取樣化驗合格后經微孔濾膜過濾除菌制得無菌藥液，通過管路送至灌裝室內，本工序在萬級潔凈區(qū)內進行。（2）西林瓶、膠塞處理西林瓶脫外包裝整理裝盤后，經緩沖傳入10萬級潔凈區(qū)貯瓶室備用。膠塞脫外裝后，裝入膠塞清洗機內，先后用水、純水進行清洗，然后用注射水精洗，再進行干燥滅菌，以凈化風冷卻，由出料口直接進入灌裝室。（3）洗、烘、灌藥及半壓塞將西林瓶通過傳送帶輸入洗、烘、灌全自動生產線，將膠塞置于料斗中，無菌藥液定量灌入西林瓶中，自動完成超聲波清洗，隧道式滅菌干燥、在百級層流保護下灌裝藥液，半壓塞等操作工序。本工序在萬級無菌潔凈區(qū)局部百級層流保護下進行。（4）真空冷凍干燥及壓塞將已灌裝藥液并半壓塞的西林瓶，在百級層流帶的保護下置入已通過清洗滅菌的真空冷凍干燥機內，在低溫及真空狀態(tài)下將凍結的藥物進行加熱、升華、去除水分、自動完成冷凍干燥并自動壓蓋、封瓶。本工序與灌藥、壓塞在同一級別下進行。（5）軋蓋、燈檢、包裝鋁蓋裝入鋁蓋清洗機內，用純水清洗、電熱滅菌干燥裝入料斗中，凍干壓塞后的半成品經傳送帶進入軌道，燈檢貼標自動生產聯動線，剔除不合格品置于倉庫待檢區(qū)。按規(guī)定取樣進行化驗，合格的成品轉存于倉庫成品區(qū)。原料稱量配液過濾注射水抗生素瓶選瓶理瓶洗、烘、灌、半加塞聯動線純化水清洗滅菌膠塞百級層流保護凍干壓塞軋蓋、燈檢、貼標自動生產線包裝成品入庫注射水清洗干燥鋁蓋純化水精濾工藝設備的選擇立足于國內先進水平，選用先進可靠、符合GMP要求的設備。即選擇經生產實踐證明自動化程度高、操作維修方便的更新換代的新型設備?？紤]到遠期發(fā)展規(guī)劃，提高在激烈的市場競爭中的應變能力，在設備選型時適當留有余地，以便建成投產后生產條件達到國內先進水平，建設一座具有一定規(guī)模、功能配套、嚴格按“GMP”規(guī)范實施的現代化凍干粉針生產車間。詳見《主要設備一覽表》現說明如下：⑴真空冷凍干燥機該機是本項目的核心設備，本項目選用上海東富龍科技有限公司生產的LYO30型真空冷凍干燥機，該機引進仿制國外設備的基礎上不斷更新和改