【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 消化道等癥狀。1998年Searle公司上市的第一個(gè)COX2抑制劑celecoxib(塞來昔布,商品名為西樂葆)用于RA的急慢性期治療，d1，分二次服；用于骨關(guān)節(jié)炎（OA）d1，分二次服。隨后Merck公司也上市了一個(gè)COX2抑制劑rofecoxib(羅非昔布，商品名萬絡(luò))，其劑量為25mgd1。這二種藥物抗炎效果與NSAIDS相似，而無常用NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)?！具m應(yīng)證】NSAIDs適用于各種急慢性關(guān)節(jié)炎、各種軟組織風(fēng)濕病,也用于各種疾病所致的疼痛、運(yùn)動(dòng)性損傷以及退熱等。但這類藥物對(duì)疾病的過程不產(chǎn)生重要影響,不能阻止病情進(jìn)展,停止用藥后癥狀會(huì)有反復(fù)甚至加重。合理的用藥是依據(jù)藥物半衰期,對(duì)半衰期短的NSAID應(yīng)每日3次足量給藥。關(guān)節(jié)炎患者的疼痛,多發(fā)生于午夜12點(diǎn)至凌晨2點(diǎn),故給藥可考慮早晨用量略減少,晚間加服一次。【常用的非甾體類抗炎藥】(一)阿司匹林具有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕作用,鎮(zhèn)痛作用較溫和,其作用與劑量成正相關(guān)。阿司匹林用于控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí),成人一般口服3~5gd1,分次服用。體重在25㎏以下者,100mgd1；25kg以上者,~d1分次服用。副作用及防治:1．胃腸道反應(yīng)短期應(yīng)用不良反應(yīng)少,用量較大時(shí)常易發(fā)生食欲不振、惡心、嘔吐,嚴(yán)重時(shí)可致消化道出血,長(zhǎng)期服用潰瘍發(fā)病率較高。2．對(duì)血液系統(tǒng)的影響用藥后出血時(shí)間延長(zhǎng),大劑量可引起血小板減少癥,維生素K可防治之。3．對(duì)肝、腎的影響表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,肝細(xì)胞壞死。長(zhǎng)期服用本品,可出現(xiàn)不同程度的腎損害。肝、腎損害是可逆的,及時(shí)停藥后可恢復(fù)。4．水楊酸反應(yīng)使用本品過大(5gd1),可出現(xiàn)頭痛頭暈,視昕減退,重者有精神紊亂,酸堿平衡障礙和出血等,應(yīng)立即停藥并對(duì)癥治療和輸氧,給VitK及堿化尿液。5．過敏反應(yīng)阿司匹林在水楊酸類藥物中較易產(chǎn)生過敏反應(yīng),較常見的是哮喘,故有哮喘病史者慎用。(二)吲哚美辛(消炎痛)為吲哚衍生物。用法為50~200mgd1,分3次口服,對(duì)于不能耐受口服者可選用栓劑50~100mgd1,分2次用。其主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng),可誘發(fā)胃潰瘍,有時(shí)可出現(xiàn)出血及穿孔；神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、頭暈、幻覺、精神抑制或錯(cuò)亂等；并可誘發(fā)潛在感染的暴發(fā)。另外還可有肝損害、皮疹、哮喘、血壓下降及粒細(xì)胞減少、再障等。(三)舒林酸它是一個(gè)前體藥,本身相對(duì)無活性,但在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變成一個(gè)有活性的硫化物?？诜舅?小時(shí)后,其硫化代謝產(chǎn)物的血漿濃度達(dá)到高峰,半衰期為18h,一般劑量為100~200mgd1,每日2次。約20%的患者在治療早期發(fā)生上腹痛、惡心等胃部不良反應(yīng),對(duì)腎功能和血小板影響較小。對(duì)阿司匹林或其他NSAIDs過敏者、活動(dòng)性胃腸道出血者、孕婦及哺乳期婦女禁用。少數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶增高,故肝功能異常或有腎結(jié)石病史者慎用。(四)布洛芬及其緩釋劑(芬必得)為丙酸衍生物,此類化合物還包括苯酮苯丙酸,茚酮苯丙酸,萘普生及氟酸苯丙酸,其中布洛芬和萘普生最常用。~2小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)高峰,半衰期為2小時(shí),代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄,同時(shí)也可經(jīng)膽汁排泄。用法:布洛芬1200~3200mgd1分次服,芬必得600~1200mgd1分2次服，萘普生250~1500mgd1分二次服。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為5%~10%。(五)雙氯芬酸納(扶他林)本品在胃腸道吸收迅速而完全,有首過效應(yīng),口服l~4h達(dá)血藥濃度峰值,99%與血漿蛋白結(jié)合,半衰期為1~2h。其鎮(zhèn)痛、消炎和退熱作用比阿司匹林強(qiáng)26~50倍,抑制COX2比抑制COX1明顯。劑量為75~150mgd1,分次服。不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、水腫、皮疹、搔癢、頭痛、黃疸和出血傾向,肝腎功能不全、潰瘍病患者慎用,妊娠初期3個(gè)月內(nèi)禁用。據(jù)報(bào)道,該藥能引起地高辛和鋰血濃度增高,與其他NSAIDs不同,對(duì)口服抗凝劑和降糖藥無不良潛在作用。(六)奧濕克系雙氯芬酸鈉(50mg)與米索前列醇(200mg)制成的復(fù)合劑,既保持抗炎效應(yīng),又對(duì)胃粘膜起保護(hù)作用。但奧濕克含有米索前列醇,不適合妊娠期婦女及準(zhǔn)備懷孕的婦女。用法：l~2片，12次/天。(七)萘丁美酮(nabumetone)商品名有瑞力芬、麥力通,為非酸性非甾體抗炎藥，是一較弱的前列腺素合成抑制劑。胃腸道吸收后，經(jīng)肝臟迅速代謝成活性代謝物。成人：口服，每次1g，每日1次，睡前服，不應(yīng)咀嚼。胃腸道副反應(yīng)較輕，偶有頭痛、頭暈、搔癢、皮疹?；顒?dòng)性消化性潰瘍、嚴(yán)重肝損害及對(duì)萘丁美酮過敏者禁用。(八)尼美舒利(nimesulide)國產(chǎn)商品名為普威,是一種新型的非甾體抗炎藥,能較好的選擇性抑制COX2并能全面地抑制炎癥過程,具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。成人:飯后服,一次50~100mg,日服2次。可以增加到200mg,日服2次。偶爾出現(xiàn)的副作用為:胃灼熱、惡心、胃痛,但癥狀都很輕微、短暫,有時(shí)出現(xiàn)過敏性皮疹。對(duì)本品、乙酰水楊酸或其他非甾體抗炎藥過敏者忌用。胃腸出血的患者或正處于潰瘍病活動(dòng)期的患者禁用。(九)美洛昔康(meloxicam)商品名為莫比可,是一種新型的非甾體類抗炎藥,對(duì)C0X2的抑制程度大于對(duì)C0X1的抑制。用量:~l5mg，目前只限于成人使用。偶見的不良反應(yīng)為消化不良、腹痛、短暫肝功異常、食道炎、胃十二指腸潰瘍、貧血、搔癢、皮疹、頭暈、水腫及腎功能異常。(十)炎痛喜康為苯丙噻嗪類衍生物,半衰期為40h,口服吸收好,用法為20mgd1,餐后頓服,少數(shù)患者可出現(xiàn)頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘等,停藥后可消失。長(zhǎng)期服用注意檢查血象及肝腎功能,孕婦慎用,阿司匹林過敏者禁用。(十一)保泰松吡唑酮衍生物。劑量:200~800mgd1,分1~4次服。目前已不把保泰松作為首選的NSAID使用,長(zhǎng)期使用將引起腎實(shí)質(zhì)的損害,尤其是可引起致死性再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。目前極少使用?！静涣挤磻?yīng)】1．消化系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)是NSAIDs最常見的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為上腹不適、惡心、腹痛等,嚴(yán)重者可出現(xiàn)潰瘍,出血和穿孔。肝損害雖然比較少見,但因后果嚴(yán)重,亦應(yīng)予以重視。2．泌尿系統(tǒng)許多NSAIDs對(duì)腎臟均有損害,表現(xiàn)為尿蛋白、管型及鏡下紅、白細(xì)胞，并可發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎，極少數(shù)病例出現(xiàn)急性腎衰、氮質(zhì)血癥及腎乳頭壞死。3．血液系統(tǒng)常見的是粒細(xì)胞減少,再生障礙性貧血和凝血障礙。5%,常見癥狀為頭暈、耳鳴、失眠,偶有多動(dòng)興奮,共濟(jì)失調(diào),中毒時(shí)可出現(xiàn)譫妄,驚厥。5．過敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹及哮喘等。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)【藥理特性】大多數(shù)激素口服后容易被吸收,如強(qiáng)的松口服后可吸收80%~90%,而且不受進(jìn)食的干擾,血漿中激素主要與α轉(zhuǎn)運(yùn)皮質(zhì)激素球蛋白結(jié)合,少數(shù)與白蛋白結(jié)合,和白蛋白結(jié)合不牢固,造成大約25%的激素游離于血漿中,且只有這部分激素能發(fā)揮生物活性。人工合成的外源性激素(強(qiáng)的松龍除外)與球蛋白的親和力均降低,大部分與白蛋白結(jié)合。因此,血漿中白蛋白水平?jīng)Q定著結(jié)合與游離兩種藥物形式的比例,從而直接影響療效和毒副作用的大小,所以當(dāng)白蛋白水平下降時(shí)將引起大量游離激素,如不及時(shí)調(diào)整藥量則會(huì)增加不良反應(yīng)。激素在肝臟內(nèi)代謝,75%的結(jié)合產(chǎn)物自腎排出,其余的從腸道排出,但氫化可的松及強(qiáng)的松龍可不經(jīng)過肝臟直接發(fā)揮生理效應(yīng),故肝功能不全時(shí)可選用。血中激素的代謝率與其作用強(qiáng)度密切相關(guān),通常用血漿半衰期來表示清除率。清除慢的作用更強(qiáng),但也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率?！炯に胤置诘恼{(diào)節(jié)】激素的分泌直接受促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的調(diào)節(jié),而ACTH則受下丘腦分泌的皮質(zhì)素釋放因子(CRF)的調(diào)節(jié),CRFACTH激素的釋放是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的統(tǒng)一調(diào)節(jié)下完成的,相互之間有著復(fù)雜的反饋關(guān)系。下丘腦作為生物節(jié)律性中樞之一,其激素合成與分泌都以24h為1個(gè)周期呈節(jié)律性改變,如早晨分泌最多,而夜晚最低。人血漿中激素的含量早晨2~4點(diǎn)起開始增高,8~10點(diǎn)達(dá)頂峰,然后逐漸降低,至夜間10點(diǎn)左右降至最低。當(dāng)口服強(qiáng)的松5~d1時(shí),則抑制腎上腺分泌內(nèi)源性激素,因此,臨床上對(duì)所有激素的劑量和療程的安排都需權(quán)衡利弊,盡量保護(hù)下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸。盡量安排在晨起一次服藥,用盡可能小劑量維持。【作用機(jī)制】臨床上利用激素的抗炎和免疫抑制作用治療風(fēng)濕性疾病,其主要藥理作用可歸納為“四抗,即抗炎、抗免疫、抗毒素和抗休克作用。1．抗炎作用激素可抑制感染性和非感染性(免疫,物理,化學(xué),缺血,腫瘤)因素所致的炎癥。急性炎癥期激素可抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張,降低毛細(xì)血管通透性,可抑制炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)向炎癥部位移動(dòng),阻止炎癥介質(zhì)如激肽類、組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等發(fā)生的反應(yīng),抑制吞噬細(xì)胞功能,穩(wěn)定溶酶體膜,阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng),抑制炎癥后組織損傷的修復(fù)等,從而減輕炎癥的紅腫熱痛。炎癥后期,激素能抑制成纖維細(xì)胞活力,使組織中可溶性膠原成分減少,減輕粘連和瘢痕形成。2．免疫抑制作用許多風(fēng)濕性疾病的發(fā)病被認(rèn)為與免疫異常有關(guān),大劑量激素可通過多個(gè)環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng),其免疫抑制的機(jī)制如抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用。改變淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布,減少參加免疫過程的淋巴細(xì)胞。抑制敏感動(dòng)物抗體反應(yīng)。阻礙一種或多種補(bǔ)體成分附著于細(xì)胞表面。干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別。抑制炎癥因子生成如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞生成的白介素自介素2(ILIL2)及γ干擾素。強(qiáng)大的抗炎作用亦參與抑制免疫反應(yīng)。3．抗毒素作用提高人體對(duì)有害剌激的應(yīng)激能力,減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害,緩解毒血癥狀,也能減少內(nèi)源性致熱原的釋放,對(duì)感染毒血癥的高熱有良好的退熱作用。4．抗休克作用可通過增加循環(huán)血容量,改善循環(huán)灌注不良,穩(wěn)定溶酶體膜,防止溶酶體酶釋放損傷組織等,以發(fā)揮抗休克作用?！境Ｓ眉に氐姆N類和等效劑量】臨床上所指的糖皮質(zhì)激素,品