【文章內(nèi)容簡介】 白＋拉米夫定預(yù)防乙肝再感染率也低于10%。但有不同意見者?！　「我浦彩侵委焽乐氐牟豢赡孓D(zhuǎn)肝衰竭的可靠方法，在美國每年約5000人進行肝移植，約5%為乙肝，所有病人均有肝硬化、門脈高壓，CTP≥7分。另外，直徑小于5cm的HCC也可安排肝移植評估?！　∮嘘P(guān)HBV復(fù)發(fā)預(yù)防的最新建議　　有關(guān)HBV復(fù)制的肝移植候選人何時進行拉米夫定治療仍有爭論。一方面，早期治療可提高病人生存率、改善肝病嚴重程度，以使肝移植更安全，同時也可減少移植后乙肝復(fù)發(fā)，但是考慮到過早治療有可能產(chǎn)生耐藥，以致移植前病情惡化及移植后乙肝復(fù)發(fā)的機會增加，為此許多移植中心提倡移植前3個月開始治療，但實際上確切時間很難掌握，在美國拉米夫定治療時間定為MELD評分能確保病人活3個月開始。移植前已對拉米夫定耐藥者應(yīng)加用HBIG，更理想的是應(yīng)用其他新的抗病毒藥物?！　⌒碌目共《舅幬铩　?．阿德福韋：是一種新的核苷酸類似物，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶及DNA聚合酶。 III期臨床已證明阿德福韋能有效地抑制HBV復(fù)制，改善肝組織學(xué)、降低ALT。對100多例失代償期肝硬化拉米夫定耐藥的患者研究認為，阿德福韋能抑制HBV－DNA和改善肝功能，由于目前研究病例數(shù)不多，不能排除對腎功能的影響，因此阿德福韋不作為一線用藥，但對拉米夫定耐藥者用作撲救治療藥物。有關(guān)對拉米夫定耐藥者，停藥改為阿德福韋還是兩藥共同應(yīng)用尚無肯定結(jié)論?！　?．恩替卡韋：也是一種核苷酸類似物，對HBV野生株及拉米夫定變異株均有抑制作用，III期臨床還在進行中?！　?．Tenofovir：初步證明有抑制HBV－DNA及拉米夫定耐藥株作用，但對肝硬化失代償期病人中的應(yīng)用尚待更多的資料。上海市傳染病醫(yī)院 徐偉民　　乙型肝炎病毒感染是一個主要的公共衛(wèi)生問題和世界范圍傳染病死亡的主要病因。近二十億人，約占世界人口的三分之一，過去或現(xiàn)在有乙肝感染的血清標志，三億五千萬人有慢性感染，每年近一百萬人死于乙肝病毒有關(guān)的慢性肝病，包括肝硬化、肝細胞肝癌。肝細胞肝癌是世界范圍最常見的惡性腫瘤之一，至少有70%的腫瘤與乙肝病毒有關(guān)。　　一、流行病學(xué)　　乙型肝炎潛伏期長，從45天至160天，平均120天。乙肝病毒通過表皮粘膜接觸有傳染性的血液和體液而感染，雖然乙肝病毒表面抗原可以在很多體液中檢測到，但是只有血液、精液和唾液被證明具有傳染性。血清乙肝e抗原與高滴度乙肝病毒和高傳染性有關(guān)。然而，有前C區(qū)變異(可阻止乙肝e抗原表達)的病毒株也與傳播有關(guān)?！　】蓪?dǎo)致乙肝病毒傳播的皮內(nèi)注射包括輸血或輸血液制品、用于治療注射的污染設(shè)備和其他健康護理有關(guān)的操作、非法注射用藥和醫(yī)院員工所持針頭或其他銳器損傷等。此外，有時乙肝暴發(fā)與紋身和針刺有關(guān)。因為乙肝病毒在外界環(huán)境可存活7天以上，通過無機物體的乙肝病毒接種也可發(fā)生?！　〔捎毛I血員篩查乙肝表面抗原和病毒滅活步驟，許多國家已經(jīng)消滅通過輸血和血漿制品的乙肝病毒傳播。然而，傳播也可發(fā)生于不徹底消毒的注射器和醫(yī)療儀器、重復(fù)使用的一次性注射器和分劑量多次使用藥瓶等。污染的環(huán)境表面一直是慢性血透病人中乙肝病毒傳播的主要途徑，這與未能使用單獨房間、專門的設(shè)備和人員以及病人未免疫接種有關(guān)。　　在發(fā)展中國家，通過污染注射設(shè)備的傳播是個主要的問題，因為難以獲得一次性注射器和缺乏徹底消毒重復(fù)使用設(shè)備的措施。在發(fā)達國家，在健康護理機構(gòu)，乙肝病毒互相傳播的情況也時有報導(dǎo)，多數(shù)情況這些傳播是由于未能采用推薦的控制感染的措施?！　”M管乙肝病毒感染被認為是在實驗室工作或護理病人接觸血液的人員常見職業(yè)危害，健康護理工作者乙肝疫苗接種以及全球范圍預(yù)警措施的推行已使得這種感染在這些人群中很少發(fā)生。從被感染的醫(yī)務(wù)工作者傳播到病人的乙肝病毒病感染是非常少見的，但可發(fā)生于創(chuàng)傷外科、產(chǎn)科或牙科操作，多數(shù)報告病例發(fā)生于1991年之前。在乙肝病毒免疫廣泛使用和全球感染控制預(yù)警系統(tǒng)推行之前，這些主要發(fā)生于已感染的外科醫(yī)生或牙醫(yī)，他們在做創(chuàng)傷性操作時造成傳播。然而其它醫(yī)務(wù)工作者并沒有發(fā)生乙肝病毒傳播給病人的情況。大多數(shù)情況與皮膚狀況有關(guān)，如滲出性皮炎、出血損傷或割傷均有助于傳播?！　∫腋螄a(chǎn)期傳播和性傳播通常由粘膜接觸傳染性血液或體液引起，尚無資料顯示易感者接觸乙肝表面抗原陽性的唾液而感染，盡管已有動物皮下接種唾液造成傳播的報道。圍產(chǎn)期乙肝傳播危險已有很多資料，母親乙肝e抗原陽性的出生嬰兒最有危險性，六個月時發(fā)生率在70%90%，其中90%日后成為慢性感染狀態(tài)。母親乙肝e抗原陰性的出生嬰兒其圍產(chǎn)期乙肝傳播危險性在10%40%，其中40%70%的處于慢性感染狀態(tài)。表面抗原陽性母親生產(chǎn)的嬰兒雖然在圍產(chǎn)期未感染，但在兒童期內(nèi)則有很高的感染危險性。一項研究表明，母親乙肝e抗原陰性的出生嬰兒，40%會在五歲之前被感染?！　∫腋尾《驹谌伺c人之間的傳播可發(fā)生于長期非性接觸的情況，如家庭成員與慢性感染者之間的接觸。確切的傳播機理尚不清楚，但經(jīng)常的相互接觸、皮膚粘膜破損接觸血液或唾液或許是最可能的傳播方式。由于血液中病毒的濃度極高，即使很少量的血液或體液，其病毒的數(shù)量也是相當高的。此外，慢性感染者家中物體表面的表面抗原污染是很廣泛的，乙肝病毒在外界很長一段時間內(nèi)具有傳染性?！　〕赡耆酥?，高危性行為是乙肝病毒傳播的最常見的途徑之一，男男同性戀者是乙肝病毒感染危險性最高的群體之一。在這危險群體中的感染一直與肛交、多個性伙伴以及多年性活動史有關(guān)，5年后有70%的男同性戀者可被感染。在異性戀男女中同樣的因素使得乙肝病毒感染的危險性增加，包括性伙伴數(shù)量、性活動的年數(shù)以及其它性傳播疾病的病史。急性或慢性乙肝患者與其性伙伴之間的乙肝病毒的傳播，也是一個感染的重要途徑。大多數(shù)慢性乙肝患者并不了解他們已是感染者，這些隱匿的攜帶者是多個性伙伴感染的最常見的途徑?！　《?、傳播的地理分布　　乙肝病毒感染在世界范圍的流行變化很大，主要受到感染發(fā)生主導(dǎo)年齡的影響。乙肝表面抗原陽性的人口比例達到8%的地區(qū)是乙肝流行高發(fā)區(qū)域，70%—90%的人通常有先前乙肝病毒感染的血清標志。幾乎所有感染發(fā)生于圍產(chǎn)期或嬰幼兒期，這也說明這些人群中慢性乙肝感染的高發(fā)。兒童5歲后乙肝病毒感染的危險性繼續(xù)存在，但這對慢性感染高發(fā)的影響并不顯著。乙型肝炎病毒感染與肝細胞肝癌密切相關(guān)，慢性乙肝病毒感染高流行地區(qū)有最高的肝癌死亡率?！　∫腋尾《靖腥局械榷攘餍械貐^(qū)的乙肝表面抗原陽性率在1%至7%之間，人群中10%至60%的人有過去感染的血清標志。在這些地區(qū)，嬰幼兒、兒童和成年人的傳播情況同時存在。有些國家中感染率和傳播率變化很大，反映這些國家人口中乙肝流行的移民特征。在大多數(shù)世界發(fā)達地區(qū)，慢性乙肝患病率在青壯年低于1%，總感染率在5%7%之間。在這些地區(qū)，急性乙肝的最高發(fā)病是在青壯年，大多數(shù)新發(fā)乙肝病例是由于高危性活動和毒品注射所致。然而，即使在這些乙肝低流行國家，有相當數(shù)量的兒童感染乙肝，其中許多屬于乙肝多發(fā)的本地人口或來自乙肝高發(fā)國家的移民家庭。由于90%以上乙肝感染的兒童為無癥狀的，多數(shù)監(jiān)測資料不能確切反映兒童的發(fā)病率，報告的只是臨床顯著病例?！　∪㈩A(yù)防　　乙肝預(yù)防計劃的首要目標是減少慢性乙肝感染和乙肝病毒相關(guān)慢性肝病，其次是急性乙肝的預(yù)防。乙肝感染可通過下列措施來預(yù)防：篩選血液、血漿、器官組織和捐精者；血漿制品病毒滅活；降低危險的咨詢和服務(wù)以及感染控制措施的實施和維持。盡管這些活動可降低或清除乙肝傳播的潛在危險，但免疫是唯一最有效的預(yù)防措施?！　☆A(yù)先疫苗接種通常需要三個劑量來誘導(dǎo)具有長期保護作用的免疫反應(yīng)。乙肝疫苗可以與其他常用疫苗接種方案一起進行，可產(chǎn)生最好的免疫原性而不干擾其他疫苗的免疫原性。此外，通過被動免疫的乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗或僅僅用疫苗可有效防止乙肝病毒接觸后(暴露后預(yù)防)的感染。在乙肝高發(fā)地區(qū)，由于嬰幼兒感染的高發(fā)因素，嬰兒常規(guī)疫苗接種是唯一阻斷乙肝病毒傳播的方法?！　≡?992年，WHO建議所有國家把乙肝疫苗列入常規(guī)嬰兒免疫計劃。在2000年，215個國家中只有116個有這個政策，只占全球31%的出生嬰兒。因而，盡管有效疫苗的獲得已有二十年，多數(shù)世界兒童仍處于乙肝感染的危險之中?！　≡谝腋胃甙l(fā)區(qū)，乙肝疫苗首劑時間取決于乙肝病毒接觸后的免疫預(yù)防以防止圍產(chǎn)期乙肝病毒傳播。那些圍產(chǎn)期傳播造成大多數(shù)慢性感染的地方，免疫應(yīng)在出生后12小時內(nèi)進行。但在多數(shù)國家，檢測孕婦以確定嬰兒是否需要暴露后免疫預(yù)防的方法是不可行的。因而所有嬰兒應(yīng)該接受一次疫苗接種以保證接觸后的預(yù)防效果。在孕婦乙肝e抗原陽性率低的和圍產(chǎn)期傳播只占慢性感染很小部分的地方，首劑疫苗可在出生后不久或在嬰兒接種首次百白破疫苗時同時給予。　　最終，乙肝疫苗接種計劃，包括疫苗首劑時間，是受到乙肝病毒感染流行病學(xué)和衛(wèi)生醫(yī)療(免疫)方式的影響。因而，對于大多數(shù)嬰兒在醫(yī)院出生或由助產(chǎn)士負責(zé)疫苗接種的國家，圍產(chǎn)期乙肝感染的預(yù)防作用是有限的?！　∶庖卟呗栽诎l(fā)達國家變化很大。在美國，免疫策略隨時間而演進，包括：(1)通過所有孕婦常規(guī)篩選和對乙肝表面抗原陽性母親的出生嬰兒給予適宜的暴露后免疫預(yù)防；(2)常規(guī)嬰兒免疫接種；(3)過去未接種青少年的常規(guī)疫苗接種；(4)感染危險性不斷增加的成年人的免疫接種。多數(shù)西歐國家注重于圍產(chǎn)期感染預(yù)防和青少年常規(guī)疫苗接種；少數(shù)國家也把嬰兒常規(guī)免疫包括在內(nèi)。在東歐國家，嬰兒常規(guī)免疫仍是基本策略。　　疫苗接種阻斷乙肝傳播在不同流行地區(qū)均很成功，大幅度降低了乙肝患病率和減少了乙肝患者人數(shù)。疫苗接種的安全性也得到廣泛的認可，而乙肝病毒基因突變對疫苗的影響則有待進一步的監(jiān)測和深入的研究，才能確定基因變異的最終意義。　　總結(jié)　　乙肝疫苗加入常規(guī)免疫接種計劃，必將最終阻斷乙肝病毒的傳播。然而，發(fā)達國家的重點必須加強青年和高危行為或高危職業(yè)的成年人的免疫接種，直到免疫群體兒童達到青少年和成年為止。多數(shù)乙肝傳播和發(fā)病與發(fā)生于青少年和青壯年的急性乙肝有關(guān)，且多數(shù)感染是由性傳播引起的。感染危險性最高的成人難以實現(xiàn)普遍疫苗接種，并且相當一部分人并不認為自己屬于一個危險群體。對有多個性伴侶者、正在性病治療的男同性戀者以及注射毒品者，均應(yīng)堅持給予免疫接種。其中有些群體，如男同性戀和藥癮者，推薦給予甲、乙肝聯(lián)合免疫接種。然而在那些成人衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)很少可提供疫苗。在美國，一半以上急性乙肝報告病例來自患者原先接受醫(yī)療的性病診所或戒毒中心。盡管出生群體的持續(xù)免疫定會最終阻斷乙肝傳播，但是如果沒有處于危險之中的成年人的免疫成功，這個目標將很難在數(shù)十年內(nèi)實現(xiàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染科 施光峰 上海 200040　　目前，臨床上抗乙肝病毒藥物治療后的長期應(yīng)答率不夠理想以及出現(xiàn)越來越多的耐藥等情況，使得探索乙肝治療的新途徑、新方法尤顯重要。本文就當前國際上正在研究的乙肝治療新方法作一介紹和討論。　　一、核苷和核苷酸類似物聚合酶抑制劑　　目前已被美國FDA批準投入臨床應(yīng)用的是Lamivudine(拉米夫定)和adefovir dipivoxil(阿德福韋)。以下幾種核苷類似物正在驗證、評價過程中?！　ntecavir(恩替卡韋)：是一處于臨床試驗研究后期的藥物，對HBV DNA載量的下降幅度和ALT的復(fù)常率均優(yōu)于拉米夫定。應(yīng)用entecavir mg/day治療48周，HBV ，但HBeAg的陰轉(zhuǎn)和其血清轉(zhuǎn)換率未見顯著差異。在治療期間未產(chǎn)生耐藥變異，并且，其活性不受拉米夫定耐藥的影響?！　mtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治療48周的受試者，61%達到血清HBV DNA檢測不出的水平，50%HBeAg消失，23%獲得e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換。其耐藥變異的發(fā)生率(治療1年)大約為6%。但其治療慢性乙肝的作用有可能因與拉米夫定有交叉耐藥而受到限制。　　Telbivudine： 在一臨床試驗中可以看到，每天應(yīng)用25－400 mg，4周后受試者HBV －，進一步的研究尚在進行中?！　lvucitabine：有可能成為最佳的抗HBV核苷酸類似物抑制劑。該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性，在體外試驗中顯示該藥活性較其它同類藥物強10倍以上，并且血清藥物濃度可達到超過拉米夫定耐藥病毒的IC50水平?！　altorcitabine：二期臨床試驗以每天50—200mg的劑量治療28周，接受最高劑量的病人HBV ，并且無明顯不良事件發(fā)現(xiàn)。Telbivudine和Valtorcitabine的聯(lián)合應(yīng)用研究已在計劃中?！　levudine：是一HBV DNA聚合酶抑制劑，對鴨及美洲旱獺乙肝模型有抗病毒活性，其對病毒的抑制作用可持續(xù)到停藥后6個月。以100mg/天，治療至42周時，HBV ，且未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。27%的受試者HBeAg消失，18%出現(xiàn)e抗原－e抗體血清轉(zhuǎn)換?！　《?、免疫調(diào)控治療　　免疫調(diào)控的目的是提高宿主對HBV特異性免疫應(yīng)答水平，從而阻止病毒的復(fù)制。α干擾素及其它一些這類藥物已被批準應(yīng)用于臨床?！　egylated interferon(聚乙二醇干擾素)：低滴度e抗原及低水平HBV DNA的患者對聚乙二醇干擾素反應(yīng)較好，可作為療效預(yù)測性因素。聚乙二醇干擾素對傳統(tǒng)治療困難病人的治療較標準干擾素有更為持久的療效，譬如ALT基線水平低者、治療前高HBV DNA水平者以及肝硬化或肝纖維化患者?！　ˇ列叵偎兀捍罅垦芯勘砻餍叵偎貙Σ糠諬BV感染患者有效，可使ALT復(fù)常、抗－HBe血清轉(zhuǎn)換以及血清HBV DNA減少。然而，文獻報道此藥極具不確定性，有些研究結(jié)果示該藥無何益處。因此，胸腺素的療效尚需大規(guī)模的臨床試驗來進一步證實?！　?白介素－12：該藥在動物模型顯示具有抗病毒作用，并且在最近進行的一早期臨床試驗中觀測到，該藥可使部分入選患者血清HBV DNA在治療初期即有明顯降低。　　樹突狀細胞疫苗：利用HBV特異蛋白在體外預(yù)先制備的DC而制成的自體疫苗可望成為未來的治療辦法。雖然DC疫苗的研究