【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ；沒(méi)有 EGFR 基因突變檢測(cè)的推薦；一線(xiàn)治療開(kāi)始推薦 EGFRTKI （ EGFRM+ ）；沒(méi)有持續(xù)或換藥維持治療的推薦。 （ PPT4 ） 如圖所示，圖為 2011 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：組織學(xué)類(lèi)型取代體力狀態(tài)；無(wú)論腺癌、鱗癌，均推薦先檢測(cè) EGFR 基因突變； EGFR 基因突變患者優(yōu)選 EGFRTKI ；化療期間檢出突變應(yīng)開(kāi)始 EGFRTKI 治療。 （ PPT56 ） 如圖所示，圖為 2014 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：確定組織學(xué)類(lèi)型前優(yōu)先考慮能否檢測(cè)基因；應(yīng)盡可能先檢測(cè) EGFR 與 ALK 基因；多重或新一代測(cè)序方法得到推薦； EGFRM+/ALK 陰性應(yīng)考慮 ROS 檢測(cè)。 由于治療方案的多元化，還出現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)的三線(xiàn)治療推薦。 （ PPT7 ） 從 2008 年到 2014 年，根據(jù) NCCN 指南涌現(xiàn)出一些治療晚期 NSCLC 的新藥，如順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、依托泊苷、伊立替康、長(zhǎng)春花堿、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、培美曲秦、厄洛替尼、吉非替尼、貝伐單抗等等。其中貝伐單抗不作為單一藥物使用。 （ PPT8 ） 如圖所示，圖為 NSCLC 的治療演變。從 1999 年 2006 年組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的選擇，到 2010 年以致癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的各項(xiàng)研究，表明了晚期 NSCLC 治療已經(jīng)進(jìn)入到了基因分型的個(gè)體化時(shí)代。 二、晚期 NSCLC 的一線(xiàn)治療 （ PPT10 ） 如圖所示，圖為 1978 年至 2006 年晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物治療史。 1978 年順鉑； 1989 年卡鉑； 1994 年長(zhǎng)春瑞濱； 1999 年多西紫杉醇； 2003 年多西紫杉醇和吉非替尼； 2003 年特羅凱和培美曲塞； 2006 年貝伐單抗。從時(shí)間軸上可以看出，治療方案從最佳支持治療，轉(zhuǎn)變?yōu)殂K類(lèi)單藥化療，再調(diào)整為雙藥聯(lián)合化療，到現(xiàn)在的化療和靶向治療。 （一）含鉑方案化療 （ PPT11 ） 如圖所示，圖為一線(xiàn)含鉑兩藥化療方案— ECOG1594 的模式圖。研究表明，順鉑 + 泰素、順鉑 + 健擇、順鉑 + 泰索帝、卡鉑 + 泰素這四種化療方案的中位生存期和總生存期相差不大，四種方案療效相當(dāng)。 （ PPT12 ） 如圖所示，圖為 NSCLC 一線(xiàn)含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀圖?；煼桨赴?ECOG1594 、 SWOG9509 、 ILCP 、 EORTC ，雖然方案不同，但近期生存率均在 35% 左右，中位生存率在 810 個(gè)月，一年生存率在 30%40% 。 （ PPT13 ） 如圖所示，圖為培美曲塞 + 順鉑與健擇 + 順鉑對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌治療療效的堆積對(duì)照試驗(yàn)— JMDB 。研究結(jié)果表明，培美曲塞對(duì)非鱗癌和鱗癌的療效有顯著差異，培美曲塞對(duì)非鱗癌的療效非常好；而健擇對(duì)非鱗癌和鱗癌的療效相同。因此，可以看出，不同的組織學(xué)類(lèi)型之間對(duì)化療藥物療效有區(qū)別。 Scagliotti 等進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)：順鉑 + 吉西他濱對(duì)比順鉑 + 培美曲塞，治療未經(jīng)化療過(guò)的晚期 NSCLC 患者的療效，兩組在 OS 和 PFS 上均無(wú)差異。 研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，非鱗癌患者更能從順鉑 + 培美曲塞中獲益，鱗癌更能從順鉑 / 吉西他濱中獲益。第一次提示了不同組織學(xué)類(lèi)型間的生存差異。 Socinski 等評(píng)估了 nab 紫杉醇聯(lián)合卡鉑與溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療晚期 NSCLC 患者的療效，在這項(xiàng)大型的Ⅲ期試驗(yàn)中， nab 紫杉醇聯(lián)合組似乎明顯改善鱗癌的客觀緩解率，而不同治療組的 OS 無(wú)差異。 NCCN NSCLC 組推薦 nab 紫杉醇 + 卡鉑方案作為身體狀況良好的 NSCLC 患者的一線(xiàn)治療方案。 總結(jié)： 一線(xiàn)含鉑方案療效瓶頸， PFS 56 個(gè)月、 OS 810 個(gè)月； JMDB ：培美曲賽含鉑方案對(duì)于非鱗癌療效更優(yōu)； 含鉑方案普遍存在骨髓毒性，其他還有脫發(fā)、神經(jīng)毒性等； 含鉑化療對(duì) PS 評(píng)分要求高，部分病人無(wú)法耐受； S1 聯(lián)合順鉑也是一線(xiàn)方案之一（ TCOG0701 ）。 （二）一線(xiàn)突變患者用靶向藥 抗血管生成藥物—貝伐單抗 美國(guó)的 ECOG4599 證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合 PC 較之單純 PC 方案，可以顯著提高 RR （ 35%vs15% ）、 PFS （ 個(gè)月）以及 OS （ 個(gè)月）。 北美地區(qū)的 AVAIL 研究， GP 聯(lián)合貝伐單抗與單純 GP 對(duì)比， PFS 有差異（ 個(gè)月 個(gè)月）， OS 無(wú)差異。 2014 年 ESMO 建議，貝伐單抗用于晚期非鱗癌、無(wú)咳血、抗凝治療以及腦轉(zhuǎn)移（經(jīng)治患者除外）的 NSCLC. 化療方案優(yōu)先選擇紫杉醇 +CBP 。 NSCLC 的靶向治療 （ PPT18 ） 如圖所示，圖為針對(duì) 370 例中國(guó)肺腺癌患者與 140 例日本肺腺癌患者進(jìn)行的基因突變靶點(diǎn)的研究。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)大概有 10 個(gè)左右。對(duì)于亞洲人種來(lái)說(shuō)， EGFR （表皮生長(zhǎng)因子）突變所占比例最高，在 40% 左右，而對(duì)于歐美人、高加索人來(lái)說(shuō)， EGFR 突變只占 10% 左右。除此之外，還有 ALK 突變、 ROS 突變、 MET 突變、 T790 突變?cè)趤喼薇容^常見(jiàn)。 （ PPT19 ） 如圖所示，圖為 EGFR 基因突變檢測(cè)的靶點(diǎn)。 2004 年發(fā)現(xiàn)了 EGFR 基因突變，尤其是在肺癌患者中。 EGFR 基因突變有幾種類(lèi)型，通常我們檢測(cè) EGFR 基因突變的四個(gè)靶點(diǎn)： 18 、 19 、 20 、 21 。 （ PPT20 ） 如圖所示，圖為 EGFR 突變型非小細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)模式圖。從圖中可以看出，對(duì)于 EGFR 突變最敏感的是 19 靶點(diǎn)突變和 21 靶點(diǎn)突變。 19 突變的類(lèi)型是缺失； 21 突變的類(lèi)型是 L858R 和 L861X ； 18 突變的類(lèi)型是 G719A/S ； 20 突變的類(lèi)型是 D770_N771insNPG 和 T790M 。 （ PPT21 ） 如圖所示，圖為 IPSS 研究設(shè)計(jì)。 針對(duì) EGFRTKI 基因突變做過(guò)很多著名的臨床觀察，其中包括 IPASS 研究。研究對(duì)象選的是Ⅲ B 或Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌患者。分成了兩個(gè)對(duì)照組，一組選擇的是吉非替尼，另外一組選擇的是卡鉑 + 紫杉醇。主要研究的是無(wú)進(jìn)展生存 PFS ，以及客觀反映率 PRR 、總生存率 OS 、安全性及耐受性、疾病相關(guān)癥狀、生活治療 QOL ，還有一些探索性研究，包括 EGFR 基因突變、 EGFR 基因拷貝數(shù)目、 EGFR 蛋白表達(dá)。 （ PPT22 ） 如圖所示，圖為 EGFR 突變陽(yáng)性與陰性患者的緩解率。一共是四組對(duì)照，綠色柱狀圖代表使用吉非替尼，黃色柱狀圖代表使用化療。從四組數(shù)據(jù)可以看出，有 EGFR 基因突變的患者，無(wú)論使用吉非替尼還是化療，均比無(wú) EGFR 基因突變患者的緩解率要高，其中使用吉非替尼的 EGFR 基因突變患者緩解率更高；無(wú) EGFR 基因突變的患者，使用化療比使用吉非替尼緩解率要高。這個(gè)試驗(yàn)，對(duì)臨床指導(dǎo)用藥有很大的意義。 （ PPT23 ） 如圖所示，圖為 EGFRTKI 治療 EGFR 活化突變患者的生存曲線(xiàn)。綠色代表使用吉非替尼，黃色代表使用化療，實(shí)線(xiàn)代表有突變，虛線(xiàn)代表無(wú)突變?？梢钥闯觯?突變者使用吉非替尼的生存率最高，使用化療對(duì)于突變者和無(wú)突變者的生存率相差不大。因此，在臨床上，如果還沒(méi)有檢測(cè)基因突變的情況下，選擇化療是相對(duì)安全的。 （ PPT24 ） 如圖所示，圖為另外一項(xiàng)研究— OPTIMAL 。選擇的對(duì)象是未經(jīng)化療的Ⅲ B 或Ⅳ期 EGFR 基因突變患者， EGFR 基因突變靶點(diǎn)在 19 或 21 點(diǎn)上。設(shè)計(jì)為兩組，一組使用特羅凱 150mg/d ，一組使用吉西他濱 + 卡鉑。 （ PPT25 ） 如圖所示，圖為 OPTIMAL 研究的 PFS 結(jié)果。結(jié)果顯示，使用特羅凱的患者生存率在 個(gè)月，而使用吉西他濱 + 卡鉑化療的患者，生存率在 個(gè)月。 （ PPT26 ） 如圖所示，圖為 OPTIMAL 針對(duì) ITT 總體人群的生存率結(jié)果。結(jié)果顯示，使用特羅凱和使用化療藥物的 EGFR 基因突變患者的總生存率，相差不大。 （ PPT27 ） 如圖所示，圖表為多項(xiàng)研究針對(duì) EGFRTKI 與化療組的 PFS 和 OS 的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，近年來(lái)的研究， PFS 有顯著獲益，而 OS 無(wú)差異。究其原因，是因?yàn)?EGFRTKI 組與化療組患者均使用了交叉治療。 （ PPT28 ） OS 沒(méi)有獲益的主要原因，是由于后續(xù)治療的交叉造成的影響。由于靶向治療副反應(yīng)低， EGFRTKI 組患者接受后續(xù)化療的比例偏低。由此說(shuō)明，靶向治療相對(duì)化療的副反應(yīng)要低很多。 2013 年 ASCO 發(fā)表了 OPTIMAL 研究的最終結(jié)果：兩組中位生存期無(wú)差異： 月 / 月； 21 例單純化療患者，生存期 月； 33 例單純用厄洛替尼，生存期 月； 94 例化療加厄洛替尼，生存期 月。結(jié)論：對(duì)于 EGFR 突變的患者， TKI 很重要；能接受兩種治療的比單種治療的生存期更長(zhǎng)。 （ PPT30 ） 如圖所示，圖為 EGFRTKI 獲得性耐藥機(jī)制。 T790M 突變（占 5060% ）： EGFR 基因 20 號(hào)外顯子，即酪氨酸激酶活化域的 790 位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代 , 形成位阻效應(yīng)，影響了 EGFRTKI 預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合。 cMET 擴(kuò)增： cMET 基因擴(kuò)增激活 ErbB3p13k 信號(hào)途徑，使得腫瘤細(xì)胞可以繞過(guò)被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，通過(guò)細(xì)胞膜上的 cMET 受體磷酸化激酶啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而逃避 TKI 藥物的殺傷作用。 其他機(jī)制：腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細(xì)胞 間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 等； EGFR 旁路信號(hào)通路的激活。 盡管一代 EGFRTKIs 明顯提高了緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期，但是對(duì)治療的耐藥也不可避免的出現(xiàn)。對(duì)于許多患者（ 49% ）而言，耐藥是由于 T790M 獲得性突變?cè)斐傻?。為了研究這種耐藥機(jī)制，研究人員研發(fā)了一些可以選擇性結(jié)合 T790M 的新一代 TKIs ，使 2 線(xiàn)治療的緩解率達(dá)到了將近 60% 。針對(duì)性藥物有： CO1686 ， AZD9291 ， HM61713 。 2014 年 ASCO 年會(huì)上公布的一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰ / Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，針對(duì) T790M 突變的藥物— CO1686 ，腦轉(zhuǎn)移的患者的總緩解率為 58% 。經(jīng)過(guò) 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)后，中位 PFS 尚未達(dá)到，存活率將近 78% 。試驗(yàn)中不良反應(yīng)很少，而且很輕微，最常見(jiàn)的是惡心和高血糖癥。 33% 的患者存在明顯的 1/2 級(jí)惡心， 53% 的患者出現(xiàn)了高血糖癥，其中 22% 的患者為 3 級(jí)。所有級(jí)別的腹瀉的發(fā)生率為 23% ，只有 4% 的患者出現(xiàn)了明顯的皮疹。 在一個(gè)大型的 I 期試驗(yàn)中， 199 例 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者使用 5 種不同劑量（范圍在 20 ～ 240mg ）的 AZD9291 進(jìn)行治療。患者的年齡的中位數(shù)為 60 歲，亞洲人占 65% ，白種人占 32% 。穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移的患者未從研究當(dāng)中排除。確認(rèn) T790M 突變的患者有 89 人，總緩解率為 64% （ 95% CI ； 53% ～ 74% ），疾病控制率為 96% 。在進(jìn)行分析時(shí)，持續(xù)緩解時(shí)間的中位數(shù)還未計(jì)算出來(lái)，最長(zhǎng)的持續(xù)緩解時(shí)間大于 8 個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有低級(jí)的腹瀉（ 30% ），皮疹（ 24% ）和惡心（ 17% ）。 16% 的患者出現(xiàn)了 3/4 級(jí)不良反應(yīng)，其中 6 位患者需要減少劑量。據(jù)報(bào)道， 5 位患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病，其中大多數(shù)患者（ n=4 ）應(yīng)用 AZD9291 的劑量是 160mg ，經(jīng)治療后未出現(xiàn)死亡。 針對(duì) ALK 基因突變的藥物—克唑替尼：約 150 名 ALK 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者中，客觀緩解率為 60% ， PFS 為 個(gè)月，該藥物在 PFS 和緩解率方面優(yōu)于二線(xiàn)多西他賽或者培美曲塞。另外一種 ALK 抑制劑