【文章內容簡介】 敏感，目前對引起這種差別的原因還不完全清楚，初步認為與以下幾個因素有關：①由于腫瘤細胞的高代謝引起細胞膜電位的改變；②腫瘤細胞膜外表面含有更高的酸性磷脂；③腫瘤細胞的細胞骨架或胞外基質的變化。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)cecropin及其類似物，magainin及其類似物，cecropinAmagainin，cecropinAmelittin雜合肽及其類似物都對腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用。 抗病毒多肽病毒感染后一般要經(jīng)歷吸附(宿主細胞)、穿入、脫殼、核酸復制，轉錄翻譯，包裝等多個階段。阻止任一過程均可防止病毒復制。最有效的抗病毒藥物應該是作用在病毒吸附及核酸復制兩個階段，因此篩選抗病毒藥物主要集中在病毒復制的這兩個階段。病毒通過與宿主細胞上的特異受體結合吸附細胞，依賴其自身的特異蛋白酶進行蛋白加工及核酸復制。因此可從肽庫內篩選與宿主細胞受體結合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點結合的多肽，用于抗病毒的治療。多肽藥物可以3種不同的機制起到抗病毒的作用。第1種是通過直接與病毒粒子相結合而發(fā)揮作用。如αdefensins，modelin1等對皰疹病毒的作用，polyphemusins對HIV病毒的作用。第2種是抑制病毒的繁殖，如mellitin和cecropin A對HIV病毒的作用。第3種機制是通過模仿病毒的侵染過程而起作用。如蜂毒肽及其類似物的結構與煙草花葉病毒核衣殼與mRNA相互作用的區(qū)域具有相似性，通過干擾病毒的組裝而對病毒產(chǎn)生作用。HCV非結構蛋白3區(qū)(NS3)是一個與病毒復制密切相關的蛋白酶，其活性位點已被確定，并且從肽庫內篩選到一個6肽(DDIVPC)能顯著抑制該酶活性。同樣已從肽庫內篩選到能與HIV復制必需的逆轉錄酶結合的小肽，及能與HIV外膜蛋白結合防止病毒進入細胞的小肽。這些小肽部分已進入臨床試驗。 多肽導向藥物已知很多毒素(如綠膿桿菌外毒素)，細胞因子(如白細胞介素系列)等有較強的腫瘤細胞毒性，但在人類長期或大量使用時也可損傷正常細胞。將能和腫瘤細胞特異結合的多肽與這些活性因子進行融合，則可將這些活性因子特異性地集中在腫瘤部位，可大大降低毒素、細胞因子的使用濃度，降低其副作用。比如，在很多腫瘤細胞表面存在表皮生長因子的受體，其數(shù)量較正常細胞上的數(shù)目高幾十倍，甚至上百倍，將毒素或抗腫瘤細胞因子與表皮生長因子融合，可將這些活性因子特異地聚集到腫瘤細胞，國內外已有幾家將表皮生長因子與綠膿桿菌外毒素融合表達成功。同從肽庫內篩選出能與腫瘤抗原特異結合的小肽，也可用于導向藥物，因其分子量小，比鼠源性的單克隆抗體更適合用于導向藥物。 細胞因子模擬肽利用已知細胞因子的受體從肽庫內篩選細胞因子模擬肽，近年成為國內外研究的熱點。國外已篩選到了人促紅細胞生成素，人促血小板生成素，人生長激素、人神經(jīng)生長因子及白細胞介素1等多種生長因子的模擬肽，這些模擬肽的氨基酸序列與其相應的細胞因子的氨基酸序列有所不同，但具有細胞因子的活性，并且具有分子量小的優(yōu)點。這些細胞因子模擬肽正處于臨床前或臨床研究階段。 胸腺肽胸腺五肽(thymopentin， TP5)是目前世界上處方量居第一位的免疫調節(jié)劑。TP5是人工合成的五肽，其氨基酸序列和結構與胸腺生成素的第32～36位的氨基酸組成相同，即為TP的主要活性部位，功能與TP相同。動物實驗和臨床研究證明胸腺五肽對免疫功能低下和自身免疫疾病患者的免疫功能具有重要的調節(jié)作用。正是由于胸腺五肽優(yōu)良的免疫調節(jié)功能，使其在非典時期的醫(yī)藥市場上十分搶手。干擾素是哺乳動物細胞在誘導下產(chǎn)生的一種高活性、多功能的淋巴因子，104。干擾素作用于相應的其他同種生物細胞，并使其獲得抗病毒和抗腫瘤等多方面的“免疫力”。它能夠抑制病毒在細胞內的增殖，加強巨噬細胞的吞噬作用和對癌細胞的殺傷作用。目前，人們已經(jīng)利用大腸桿菌系統(tǒng)和酵母系統(tǒng)成功地高效表達了干擾素。已上市的干擾素制劑有13種，其中αIFN 7種，βIFN 2種，γIFN 4種，取得許多國家的批準，用于臨床。 白細胞介素白細胞介素是一類抗腫瘤免疫因子，它能夠促進T細胞的生長、增殖和分化，也能夠促進B細胞的生長和增殖，并且能夠增強殺傷性淋巴細胞的功能，也用于癌癥的治療。白細胞介素包括29個成員，其中白細胞介素2是含量最高的一種。目前，重組白細胞介素2和白細胞介素3已經(jīng)上市. 集落刺激因子集落刺激因子可以分為兩類，即粒細胞集落刺激因子和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。這類細胞因子促進體內白細胞的增殖，增強粒細胞的功能，調控造血功能，可用于治療腫瘤病人化療后白細胞下降等癥狀。目前已有產(chǎn)品上市，年產(chǎn)值達數(shù)億美元.粒細胞集落刺激因子(商品名惠爾血，粒生素，欣粒生等)能促進粒細胞集落的形成，促進造血干細胞向中性粒細胞增殖、分化。對成熟的中性粒細胞可促進游走、吞噬、產(chǎn)酶、釋放活性氧、殺菌能力和對外來異物的黏著作用。還可動員成熟中性粒細胞從骨髓進入外周。能使早期多能造血干細胞進入細胞周期，連日應用可促使骨髓造血干細胞進入外周血。適用于骨髓移植后促進中性粒細胞的升高；腫瘤、白血病化療后的中性粒細胞減少癥；骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥；先天性、特發(fā)性中性粒細胞減少癥。重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(商品名吉姆欣)能與粒細胞及單核巨噬細胞系前體細胞表面的特異性受體結合，促進其增殖分化，產(chǎn)生中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及單核巨噬細胞。與高濃度紅細胞生成因子有協(xié)同作用，促進紅細胞的活力。并能促進成熟細胞向外周血釋放。體外研究表明，本品尚可促進單核－巨噬細胞對腫瘤細胞的裂解作用。能提高機體抗腫瘤和抗感染免疫力。 生長激素人生長激素可用于治療侏儒癥和促進傷口愈合，動物生長激素能夠加速家禽生長，增加奶的產(chǎn)量。目前，人和動物的生長激素基因都已經(jīng)在大腸桿菌中得到成功表達，并已有產(chǎn)品投放市場，并在醫(yī)學和畜牧業(yè)領域取得了很好的應用效果。紅細胞生成素是一種由腎臟產(chǎn)生的作用于骨髓的造血相關細胞因子。它可以縮短原始紅細胞的成熟期，調節(jié)骨髓中的造血細胞含量?？捎糜谀I功能不全引起的貧血，放射化療引起的貧血，以及其他一些罕見的貧血癥的治療。此外，還可用于外科手術前準備自體輸血的病人。紅細胞生成素是一種糖肽，糖基化對它的功能至關重要，因此不能在大腸桿菌等原核細胞中表達。目前，采用的方法是在培養(yǎng)的哺乳動物細胞中表達，因而成本很高，生產(chǎn)過程比較復雜。盡管如此，居多種重組藥物之首。 抗菌性活性肽幾乎所有類型的生物在微生物入侵時，其機體都會產(chǎn)生一些物質加以抵御，這些物質中大部分是小分子多肽，即抗菌肽。當昆蟲受到外界環(huán)境刺激時產(chǎn)生大量的具有抗菌活性的陽離子多肽，已篩選出百余種抗菌肽。抗菌肽一般由12～45個氨基酸構成，來自不同物種的抗菌肽一級結構有相似之處，如含精氨酸、賴氨酸、組氨酸等堿性氨基酸而帶有正電，呈疏水性或雙親性。抗菌肽因其結構和作用方式不同可分成兩大類：一類是具有螺旋結構的線性多肽；另一類是由一個或多個二硫鍵或硫醚連接構成的環(huán)形多肽，含有β折疊和(或)α螺旋。由于其獨特的結構，抗菌肽具有分子量小、熱穩(wěn)定、水溶性好、免疫原性較低、作用迅速、抗菌譜廣等特點，不僅可以抑殺細菌、真菌、病毒和寄生蟲，對多種癌細胞、轉化細胞和實體瘤也有明顯的抑制作用，且某些抗菌肽在發(fā)揮以上作用時對正常細胞沒有破壞作用。目前，傳統(tǒng)的抗生素大多出現(xiàn)了與其相應的耐藥致病菌株，常用的抗癌藥物又對“敵我”細胞不能區(qū)分，而抗菌肽不受已產(chǎn)生的耐藥性突變影響，靶菌株也不易出現(xiàn)耐藥性突變，另外其獨特的選擇毒性作用和其較低的免疫原性引起人們廣泛的興趣，使其成為新一代的抗菌、抗癌藥物。cecropins、magainins、defensins等許多可形成雙親螺旋結構的多肽抗生素是通過作用于細菌的細胞膜，在膜上形成離子通道，引起胞內物質的外漏而殺死細菌的。通過對sarcotoxin IA的研究發(fā)現(xiàn)，當在脂質體中存在膽固醇時，sarcotoxin IA對其的裂解作用減弱。這可部分解釋這類多肽對真核細胞不起作用的原因。apidaecins類多肽抗生素對細菌的作用機制是非裂解機制，可能是通過與膜上的手性分子相互作用進而殺死細菌的。許多多肽抗生素除了具有抗細菌的活性外，還具有抗真菌的作用。如來源于蛙類的PGQ，dermaseptin和哺乳動物的defensins對一些人類致病真菌具有殺傷作用，其中兔defensinNP1對玉米的致病真菌也有作用。一些來源于植物的多肽抗生素，如植物defensins、thionins等對多種植物致病真菌具有殺傷作用。最近，Cavallarin等發(fā)現(xiàn)cecropin衍生物N末端α螺旋區(qū)域的11個氨基酸順序與抗真菌活力有關。 用于心血管疾病的多肽很多植物中藥有降血壓、降血脂、溶血栓等作用，不僅可用作藥物，亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能確定。