【正文】 ifin）。之后，陸續(xù)上市的特非拉定、阿斯咪唑、西替利嗪也為其開發(fā)公司帶來(lái)豐厚利潤(rùn)。西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀三種藥物占據(jù)了抗組胺藥物市場(chǎng)85％的份額。但新型抗組胺藥物的出現(xiàn)并不意味著傳統(tǒng)抗組胺藥被淘汰。一些過(guò)敏皮膚病患者，特別是年齡較大的退休患者會(huì)要求醫(yī)生給予“吃了想睡覺(jué)”的藥物，因?yàn)檫@樣會(huì)減輕皮膚瘙癢難忍帶來(lái)的痛苦。在地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展尚不均衡的中國(guó)，療效確切、安全可靠、價(jià)格便宜的第一代傳統(tǒng)抗組胺藥物尚未退出臨床一線，撲爾敏仍然是許多地方醫(yī)院中處方量最大的抗過(guò)敏藥物。據(jù)楊蓉婭介紹，由于考慮到患者的經(jīng)濟(jì)實(shí)力等具體情況，撲爾敏、賽根定等低廉抗組胺藥物在處方中仍占有相當(dāng)?shù)谋壤６谝淮菇M胺藥物的一些副作用也不容回避：某些藥物因?qū)е挛概趴諘r(shí)間縮短，致使服用者食量增多而體重增加；部分患者在以每日5毫克的劑量服用西替利嗪時(shí)會(huì)出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象等。四、多肽類藥物氨基酸是蛋白質(zhì)的基本單位，兩個(gè)以上的氨基酸縮合形成肽鏈(polypeptide chain)。但是，蛋白質(zhì)類藥物也有缺點(diǎn)，如分子量大、制備困難、存在抗原性、體內(nèi)易降解等。隨著對(duì)這類生物活性多肽的進(jìn)一步研究，已為新藥的研制和開發(fā)提供了一個(gè)新的途徑。在人的生命活動(dòng)中，蛋白質(zhì)不斷分解變化，蛋白質(zhì)分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白質(zhì)。生命科學(xué)之所以將目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人體內(nèi)擔(dān)當(dāng)?shù)倪@種獨(dú)特的生理和生化反應(yīng)的信使角色。也有人將分子量小于104(或2104)的氨基酸鏈稱為多肽。人們比較熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、催產(chǎn)素(9肽)、加壓素(9肽)、腦啡肽(5肽)、β內(nèi)啡肽(31肽)、P物質(zhì)(10肽)等。開發(fā)和發(fā)展內(nèi)源性活性物質(zhì)作為治療疾病的藥物具有重要的實(shí)用價(jià)值，因?yàn)樗亲罘先梭w生物學(xué)調(diào)節(jié)規(guī)律的治療手段，可以避免許多其他類型藥物給人體帶來(lái)的不良反應(yīng)。近幾年蛋白質(zhì)/多肽類藥物市場(chǎng)的發(fā)展速度驚人，年增長(zhǎng)率達(dá)24%，與增長(zhǎng)率僅為9%的總體醫(yī)藥市場(chǎng)相比，該領(lǐng)域令人注目。1. 多肽藥物的優(yōu)勢(shì)多肽藥物是近年來(lái)世界新藥研究開發(fā)的熱點(diǎn)，也是我國(guó)生物醫(yī)藥研究的重點(diǎn)方向之一。近年來(lái)技術(shù)的進(jìn)步使多肽的固相合成變得簡(jiǎn)單，過(guò)程自動(dòng)化，易于控制；(4) 副作用小。2. 常見(jiàn)多肽藥物分類生物技術(shù)的發(fā)展極大地促進(jìn)了多肽、蛋白藥物的研制開發(fā)，目前已有40 種以上重要的治療藥物上市，700多種生物技術(shù)藥物正進(jìn)行Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)或接受FDA審評(píng)，其中200種以上的藥物進(jìn)入最后的批準(zhǔn)階段(Ⅲ期臨床與FDA評(píng)估)。 催產(chǎn)素及其衍生物：催產(chǎn)素、去氨基催產(chǎn)素、催產(chǎn)素酒石酸等。 下丘腦垂體肽激素：促性腺素釋放激素、促甲狀腺素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放激素(CHRH)、生長(zhǎng)激素抑制素(CHIH，l4肽)、 促黑色素細(xì)胞抑制激素(MRIH)、促黑色素細(xì)胞釋放激素(MRH)、催乳素釋放激素(PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、 促皮質(zhì)素釋放激素(LRH)等。 其他激素和活性肽：胸腺素a1(28肽)、胰高血糖素(29肽)、降鈣素(32肽)、血管緊張肽Ⅰ(10肽)、Ⅱ(8肽)、Ⅲ(7肽)、腦啡肽、 內(nèi)啡肽、睡眠肽、記憶肽、松果肽、胰蛋白酶抑制劑、舒緩激肽(8肽)、蛙皮降壓肽(8肽)等。目前，雖然可用化學(xué)藥物治療且療效較好，但治愈后再感染率很高，在疫區(qū)需對(duì)再次感染者不停地進(jìn)行治療。雖然滅活或減毒疫苗有一定效果，但仍有引起感染的可能性。20世紀(jì)80年代初，Lerner提出了發(fā)展合成多肽疫苗的方法。多肽抗原作為完整病毒的一部分，不具備傳染疾病的危險(xiǎn)性，并可以大量合成生產(chǎn)，是未來(lái)疫苗發(fā)展的重要途徑之一。由抗原肽制備的合成多肽抗原主要有3類：(1)抗原肽載體復(fù)合抗原；(2)多抗原肽抗原；(3) 多價(jià)合成多肽疫苗抗原。1999年美國(guó)NIH公布了兩種HIVI病毒多肽疫苗，對(duì)人體進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)兩種多肽能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體和特異性細(xì)胞免疫，并有較好的安全性。丙肝病毒多肽疫苗也顯示有良好的發(fā)展前景，國(guó)外學(xué)者從丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2內(nèi)篩選出一段多肽，它可刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體。例如，美國(guó)學(xué)者NaZ等從噬菌體肽庫(kù)內(nèi)篩選出一個(gè)12氨基酸小肽，它能特異性地與人卵子結(jié)合，阻止精子與卵子的結(jié)合，可用于避孕疫苗。不同的腫瘤產(chǎn)生時(shí)所需要的酶等調(diào)控因子不同，選擇特異性小肽作用于腫瘤發(fā)生時(shí)所需的調(diào)控因子等，封閉其活性位點(diǎn)，可防止腫瘤發(fā)生。美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)短肽(6個(gè)氨基酸)，它在體內(nèi)能顯著抑制腺癌的生長(zhǎng)，包括肺、胃及在大腸腺癌為治療這一死亡率很高的惡性腫瘤開辟了一條新路。P物質(zhì)(10肽)的一個(gè)衍生物對(duì)小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)cecropin及其類似物，magainin及其類似物，cecropinAmagainin，cecropinAmelittin雜合肽及其類似物都對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用。阻止任一過(guò)程均可防止病毒復(fù)制。病毒通過(guò)與宿主細(xì)胞上的特異受體結(jié)合吸附細(xì)胞，依賴其自身的特異蛋白酶進(jìn)行蛋白加工及核酸復(fù)制。多肽藥物可以3種不同的機(jī)制起到抗病毒的作用。如αdefensins，modelin1等對(duì)皰疹病毒的作用，polyphemusins對(duì)HIV病毒的作用。第3種機(jī)制是通過(guò)模仿病毒的侵染過(guò)程而起作用。HCV非結(jié)構(gòu)蛋白3區(qū)(NS3)是一個(gè)與病毒復(fù)制密切相關(guān)的蛋白酶，其活性位點(diǎn)已被確定，并且從肽庫(kù)內(nèi)篩選到一個(gè)6肽(DDIVPC)能顯著抑制該酶活性。這些小肽部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。將能和腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合的多肽與這些活性因子進(jìn)行融合，則可將這些活性因子特異性地集中在腫瘤部位，可大大降低毒素、細(xì)胞因子的使用濃度，降低其副作用。同從肽庫(kù)內(nèi)篩選出能與腫瘤抗原特異結(jié)合的小肽，也可用于導(dǎo)向藥物，因其分子量小，比鼠源性的單克隆抗體更適合用于導(dǎo)向藥物。國(guó)外已篩選到了人促紅細(xì)胞生成素，人促血小板生成素，人生長(zhǎng)激素、人神經(jīng)生長(zhǎng)因子及白細(xì)胞介素1等多種生長(zhǎng)因子的模擬肽，這些模擬肽的氨基酸序列與其相應(yīng)的細(xì)胞因子的氨基酸序列有所不同，但具有細(xì)胞因子的活性，并且具有分子量小的優(yōu)點(diǎn)。 胸腺肽胸腺五肽(thymopentin， TP5)是目前世界上處方量居第一位的免疫調(diào)節(jié)劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明胸腺五肽對(duì)免疫功能低下和自身免疫疾病患者的免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。干擾素是哺乳動(dòng)物細(xì)胞在誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一種高活性、多功能的淋巴因子，104。它能夠抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的增殖，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。已上市的干擾素制劑有13種，其中αIFN 7種，βIFN 2種，γIFN 4種，取得許多國(guó)家的批準(zhǔn)，用于臨床。白細(xì)胞介素包括29個(gè)成員，其中白細(xì)胞介素2是含量最高的一種。這類細(xì)胞因子促進(jìn)體內(nèi)白細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)粒細(xì)胞的功能，調(diào)控造血功能，可用于治療腫瘤病人化療后白細(xì)胞下降等癥狀。對(duì)成熟的中性粒細(xì)胞可促進(jìn)游走、吞噬、產(chǎn)酶、釋放活性氧、殺菌能力和對(duì)外來(lái)異物的黏著作用。能使早期多能造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，連日應(yīng)用可促使骨髓造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血。重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(商品名吉姆欣)能與粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞系前體細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)其增殖分化，產(chǎn)生中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞。并能促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放。能提高機(jī)體抗腫瘤和抗感染免疫力。目前，人和動(dòng)物的生長(zhǎng)激素基因都已經(jīng)在大腸桿菌中得到成功表達(dá)，并已有產(chǎn)品投放市場(chǎng)，并在醫(yī)學(xué)和畜牧業(yè)領(lǐng)域取得了很好的應(yīng)用效果。它可以縮短原始紅細(xì)胞的成熟期，調(diào)節(jié)骨髓中的造血細(xì)胞含量。此外，還可用于外科手術(shù)前準(zhǔn)備自體輸血的病人。目前，采用的方法是在培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)，因而成本很高，生產(chǎn)過(guò)程比較復(fù)雜。 抗菌性活性肽幾乎所有類型的生物在微生物入侵時(shí)，其機(jī)體都會(huì)產(chǎn)生一些物質(zhì)加以抵御，這些物質(zhì)中大部分是小分子多肽，即抗菌肽?？咕囊话阌?2～45個(gè)氨基酸構(gòu)成，來(lái)自不同物種的抗菌肽一級(jí)結(jié)構(gòu)有相似之處，如含精氨酸、賴氨酸、組氨酸等堿性氨基酸而帶有正電，呈疏水性或雙親性。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，抗菌肽具有分子量小、熱穩(wěn)定、水溶性好、免疫原性較低、作用迅速、抗菌譜廣等特點(diǎn)，不僅可以抑殺細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲，對(duì)多種癌細(xì)胞、轉(zhuǎn)化細(xì)胞和實(shí)體瘤也有明顯的抑制作用，且某些抗菌肽在發(fā)揮以上作用時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有破壞作用。cecropins、magainins、defensins等許多可形成雙親螺旋結(jié)構(gòu)的多肽抗生素是通過(guò)作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，在膜上形成離子通道，引起胞內(nèi)物質(zhì)的外漏而殺死細(xì)菌的。這可部分解釋這類多肽對(duì)真核細(xì)胞不起作用的原因。許多多肽抗生素除了具有抗細(xì)菌的活性外，還具有抗真菌的作用。一些來(lái)源于植物的多肽抗生素，如植物defensins、thionins等對(duì)多種植物致病真菌具有殺傷作用。 用于心血管疾病的多肽很多植物中藥有降血壓、降血脂、溶血栓等作用，不僅可用作藥物，亦可用作保健食品。其應(yīng)用受到很大限制。來(lái)源于α和γ玉米醇溶蛋白的玉米多肽(LeuGln