【文章內容簡介】 點以及它們潛在的支持作用，這些作用可能在關鍵臨床試驗的統(tǒng)計分析方案中被預先特別提出。審評者特別要就下列各個方面提出自己的意見：1. 是否有預先提出的關于次要終點的分析計劃，尤其是主要終點未能達到研究目標時。2. 當主要終點未能達到統(tǒng)計學顯著意義時，對次要終點的任何判斷和/或分析是否需要進行。3. 如果次要終點是替代終點（surrogate），請簡要闡明替代終點的驗證過程。4. 如果需要， 審評者應從醫(yī)學和統(tǒng)計學角度來看待分析方法的合理性。 其它研究終點分析對于申報適應癥有效性評價而言，由于經(jīng)驗性或探索性研究終點并未得到過臨床驗證，不鼓勵其作為申報材料的一部份。但是，某些探索性研究終點，可能需要在未來的研究中做進一步驗證。所以，在一些情況下，結果可以用表格來簡單呈現(xiàn)并確保數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的一致性。 亞組人群分析如果開展了亞組人群治療效果的比較，審評者應在此章節(jié)中將結果進行描述。應包括：1. 是否在臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃中事先對亞組人群分析進行了定義；如果事先進行了定義，亞組人群是否有足夠的把握度；2. 聲稱的療效是否在所有亞組人群間一致；3. 基于怎樣的考慮將藥物暴露于這些亞組人群；4. 是否在多國的試驗中發(fā)現(xiàn)了地區(qū)性的差別；5. 哪些主要的人口統(tǒng)計學因素（諸如：年齡、種族、疾病嚴重程度、之前的治療、傳染性疾病或治療（用其他藥物）、遺傳差異、腎臟或肝臟功能不全等）在研究中進行了比較；6. 其他任何來自藥物藥理學方面的感興趣的特殊影響因素（諸如：亞組人群中看到的不同的藥物劑量效應關系）。如果整合后數(shù)據(jù)和每個具體數(shù)據(jù)均一致提示亞組人群中間治療反應存在差異，應對這些發(fā)現(xiàn)進行詳細的分析及討論。 與推薦劑量相關的臨床信息分析在此章節(jié)中，審評者分析所有與推薦劑量相關數(shù)據(jù)（包括但并不局限于單獨的劑量效應試驗，臨床藥理學試驗，與劑量效應或劑量濃度效應關系相關的組群分析，因為這些關系可能與不同時間血漿濃度的臨床反應相關，它們能提供劑量選擇的重要信息），對推薦劑量進行評價。審評陳述應包括：1. 支持劑量推薦的結果（來自單獨的劑量反應的臨床試驗，臨床藥理學試驗）2. 推薦的起始劑量和最大劑量，劑量調整及方法3. 對個體化用藥的說明4. 對與劑量效應或劑量濃度效應相關的數(shù)據(jù)進行整合分析5. 甄別由于非線性藥代（PK）、延遲效應、耐受性和酶誘導等造成的偏差6. 識別數(shù)據(jù)的局限性（例如爬坡設計）應鼓勵有關臨床藥理學的討論以便更深入地理解相關的問題以及合理的解讀。 療效持續(xù)性和/或耐受性對一些合適的疾病，審評者可以審核任何有關療效持續(xù)時間和/或耐受性的證據(jù)。相關判斷應包括以下各項：1. 起效時間2. 療效隨時間的變化情況（是否與劑量相關）3. 從給藥到起效的時間是相對一致還是不規(guī)則的4. 對治療的耐受性（例如治療受到不良事件或中斷治療的影響）5. 耐藥性的產(chǎn)生（治療效果隨著時間而消失）評價判斷總結應包括那些具備較長時間療效資料和藥物暴露的劑量/持續(xù)時間資料的病人（受試者）的人數(shù)。對于任何比較明顯的不同時間的劑量變化和對于長期療效之間關系的討論也應包括在總結之中。 其他有效性問題和分析任何臨床試驗療效的局限性（例如研究設計和/或研究實施的問題，諸如：未計劃的亞組分析，次要終點的使用，基線特征不均衡，丟失資料和脫落的處理等）和解決方法都應在此章節(jié)中陳述。如果合適的話，可以在此章節(jié)中包含與其它同一適應癥的藥物療效的比較。相關比較的陳述和討論應直接基于數(shù)據(jù)而不是根據(jù)審評者的意見。8 安全性評價安全性審評最重要的原則是判斷申報者所提供的安全性評價資料是否充分。唯有在此基礎上，才能針對所擬定的適應癥及其所代表的潛在的、廣泛人群使用情況下，判斷現(xiàn)所報告的不良事件的重要性，并評估是否已建立起有效的風險和獲益管控措施，以及這些措施是否充分。審評者應在做安全性審評之前、過程中及下結論時，盡一切努力確保以下各點：1. 確認、匯總并審查所有與安全性審評所相關的材料（諸如：一般技術材料（CTD）中關于安全性的章節(jié)，申報材料中所有的安全性相關的表格、列表，需要有案例報告表（CRFs），死亡總結列表，嚴重不良事件（SAEs）, 以及因不良事件（AEs）的脫落，臨床藥理學的審評報告，申報材料中的任何其它安全性相關的信息）。2. 確保使用了清晰并一致的與安全性相關的定義和術語。3. 確定事件報告的編碼的正確性和一致性。值得指出的是, 在安全的審評中，審評者應區(qū)別是自己的分析和結論還是申報人提出的分析。盡管可以使用申報人提供的表格和圖標，審評者自己須提供清晰的描述。 安全性概述審評者用于提供安全性相關的數(shù)據(jù)總結，包括來自每個單一臨床試驗的安全性報告，來自多個臨床試驗的組群整體分析，以及其它相關的安全性報告。審評者應考慮在以下各個方面的水平做安全性的審評和討論：1. 藥物暴露（藥物暴露的程度、劑量、持續(xù)時間、病人數(shù)等）：評價受試病人群的總體安全性。應有一個包括所有的可提供安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗的表格。從這些研究中的安全性數(shù)據(jù)組合成合理的組群。另外，應有一個有關非臨床藥理學/毒理學數(shù)據(jù)的概述，可能有助于對安全性審評的理解。2. 對常見的不良事件實驗室數(shù)據(jù)變化確認和分類應在此章中總結。3. 在此章節(jié)中應對嚴重不良事件及其它重要的不良事件（尤其是與受試藥物相關的不良事件）和它們不同時間的發(fā)生頻率做總結，尤其是當藥物需要長期慢性應用時。當然，這些描述和討論應在核心框架，因為相關的具體討論會在此后每個相關章節(jié)中進行。4. 所確認的安全性事件是否呈現(xiàn)出與受試人群的人口統(tǒng)計學或其它特征方面的潛在關系（例如在控制試驗的各人口統(tǒng)計學組相對藥物暴露與總體暴露的區(qū)別）5. 是否還有除了申報藥物之外可能的對于事件的解釋。6. 是否還有其它理由能排除藥物引起事件。7. 再次使用藥物的結果，如果有的話。可能需要考慮用表格總結關鍵的安全性問題并對此有詳細的討論。這些問題可能會：（1）影響審評結論；（2）可能采取風險最小化措施；（3）納入到藥物說明書中；（4）作為市后要求收集進一步安全性數(shù)據(jù)；（5）要求批準后監(jiān)測。藥物安全性的總體結論應包括：1. 可獲得的安全信息是否滿足充分的總體評估2. 可獲得的信息的局限性以及對分析可能的影響3. 是否需要補充安全性信息（例如，補充分析及補充試驗）4. 比較申報藥物的安全性與相同適應癥其它藥物的安全性5. 是否需要風險評價和應急計劃并說明理由 分析方法在此章節(jié)中，審評者要針對下列幾方面做出確定、評價并提出意見：對安全性分析的數(shù)據(jù)源的質量和準確性；安全性信息（AEs/SAEs）分類的合理性；從單一臨床試驗/研究或從多個臨床試驗/研究獲得的整體安全性數(shù)據(jù)的分組的合理性；將AEs/SAEs的原始記錄名目分類編號為首選名目，以及個體之間和個人內間安全數(shù)據(jù)編碼的合理性。具體的說明見如下各個分章節(jié)。 對安全性分析的數(shù)據(jù)源的評估審評者應對申報者在申報材料中提出的用于安全性分析和結論的數(shù)據(jù)源提出意見。建議清晰地界定數(shù)據(jù)源（例如一級和二級）來審核和評價。這可能有助于讀者更好地理解安全性審評的策略、所基于的數(shù)據(jù)、評價意見和結論。1. 一級安全性數(shù)據(jù)源由藥物研發(fā)項目中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)庫組成，包括來自臨床試驗/研究的安全性數(shù)據(jù)庫（諸如：特定的安全性試驗/研究、臨床藥理學試驗/研究、特定的PK/PD試驗等）；完整的臨床試驗報告（CSRs）；整體安全性報告（ISS）的分組或組群分析以及CRF表?？傮w來說，這些數(shù)據(jù)庫應該是高質量的，并且在整個研發(fā)過程中受到密切監(jiān)控和管理。一份有關安全數(shù)據(jù)庫的表格清單（注明數(shù)據(jù)庫的來源）會對于審評者和讀者有所幫助。2. 二級安全性數(shù)據(jù)源包括的安全性信息從臨床角度來講可能是重要的，但可能不像一級安全性數(shù)據(jù)源那樣被密切監(jiān)控和管理，甚至可能在藥物申報時還沒有完成。它們是：a) 從臨床試驗/研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，但并不是本次NDA/BLA的一部分；b) 在其它國家獲得的上市后安全性數(shù)據(jù)；c) 從研究者發(fā)起的臨床試驗/研究（IIR）獲得的安全性數(shù)據(jù)（可能已經(jīng)作為文獻發(fā)表）；d) 從其它方面獲得的數(shù)據(jù)（諸如：結果研究試驗或其它上市后的要求/承諾性研究）。審評者應闡述二級安全性數(shù)據(jù)源的本質，以及在審評中使用這些數(shù)據(jù)的理由。審評者也應闡述這些數(shù)據(jù)源的局限性（諸如：沒有被充分監(jiān)控；沒有CRF表記錄或CRF表記錄有缺失）以及審評者用來減低審評和評價過程中出現(xiàn)偏見的方法。 單獨臨床試驗/研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)如果相關的安全性數(shù)據(jù)是從少數(shù)單獨的臨床試驗/研究且在相似的病人（受試者）身上獲得，或是從在非常不同的病人（受試者）的臨床試驗/研究中獲得，審評者可能需要考慮合理地評價和陳述試驗/研究的安全性數(shù)據(jù)。如果在產(chǎn)生安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗/研究中發(fā)現(xiàn)了大量的不良事件的發(fā)生率和/或嚴重程度需要加以區(qū)別，審評者還應區(qū)別（諸如：受試人群、劑量、AEs的收集和分析方法）這些不良事件的原因，并提供審評者的意見（基于數(shù)據(jù)分析）。 匯總安全性數(shù)據(jù)審評者應考慮將安全性數(shù)據(jù)進行匯總以便進行合理的評價（或者為了提高對發(fā)生率估計的準確性和對于區(qū)別的敏感性），特別是針對那些不常見的事件。另外，進行數(shù)據(jù)匯總能提供一個更大的數(shù)據(jù)庫，可以獲得或評價可能的藥物人群或藥物疾病在亞組人群中的不同?？傮w來講，在進行數(shù)據(jù)匯總時應考慮從下幾個方面：1. 從設計相似的臨床試驗/研究（諸如相似的病人群、相似的劑量或強度或特別的伴隨治療、藥物暴露的持續(xù)時間、相似的對照組選擇）中進行數(shù)據(jù)匯總。如果匯總的試驗/研究是設計相似而在治療持續(xù)時間存在區(qū)別，可能評價藥物暴露持續(xù)時間以及探尋時間依賴性事件是很關鍵。2. 探索不同研究或不同地區(qū)間事件發(fā)生率的范圍。3. 如果觀察到不同的試驗/研究中存在發(fā)生率的不同，應從試驗/研究的亞組中確定一致的事件發(fā)生率。4. 如果匯總的各研究間某個特定的不良事件的發(fā)生率有明顯不同，則匯總處理的意義較低，因此不應在審評中被采用。5. 通過匯總不同試驗/研究的數(shù)據(jù)可以確定某亞組人群可能的離群值。審評者應和統(tǒng)計學專家來討論對安全性數(shù)據(jù)匯總所采用的方法的合理性，來確定目前采用的針對特定試驗/研究的匯總方法是否合理。 不良事件的分類安全性數(shù)據(jù)的合理編碼對于安全性分析和評價的準確性和一致性，以及對本次申報的藥物提出安全性的結論是至關重要的。因此審評者應確保：1. 在每個單獨試驗/研究中使用統(tǒng)一的編碼字典（如MedDRA）及其同一版本。2. 盡可能使原始記錄名目（由研究者或病人報告）與首選名目（由分類者設定）的編號相相近3. 尤其要重視那些會引起治療變化（或劑量調整）的事件，或停藥和脫落的事件。盡管每個試驗的總體中斷率會有幫助，但具體說明某個特定的不良事件引起的停藥更加重要。總體的規(guī)則是在陳述不良事件時應采用首選的名目并按發(fā)生率減低的順序報告。 安全評價的充分性在此章節(jié)中，審評者應確定在藥物研發(fā)的過程中，藥物暴露和安全性數(shù)據(jù)是否充分。特定的關注點可以在以下章節(jié)中具體描述。另外，審評者也可能需要提供針對下列各方面的討論概述：1. 特殊的非臨床測試來發(fā)現(xiàn)藥物潛在的不良反應（非臨床藥理學/毒理學參考數(shù)據(jù)）；2. 常規(guī)的體外和體內評判藥物代謝、清除和相互作用的方法（臨床藥理學的參考數(shù)據(jù)）。審評者可能針對藥物清除的主要途徑以及對這些途徑抑制的影響，藥物對于CYP450酶/或轉運蛋白的影響，藥物的藥代動力學（PK）的影響，以及主要的以藥物藥物相互作用而引起的潛在的安全性問題。 藥物暴露的總體程度審評者在評價藥物臨床應用經(jīng)驗的充分性的時候，應參考目前的關于藥物暴露程度和持續(xù)時間的ICH指南，以及國際監(jiān)管機構針對工業(yè)界上市前風險判斷的基本共識。審評者尤其應關注一下幾點：1. 是否有充分的藥物暴露病人數(shù)（受試者人數(shù)）（包括不同的地域性亞組和恰當?shù)娘L險因素的人群）；2. 是否藥物劑量和藥物暴露持續(xù)時間能合適地評價預期使用的安全性；3. 是否試驗/研究中被排除的病人（或受試者）會影響安全性的評價，尤其是預期藥物會更廣泛的人群中使用；4. 是否非臨床的數(shù)據(jù)所建議的安全性問題被充分地判斷和評價（諸如：QT間期延長或肝細胞毒性）；5. 試驗/研究設計是否合理并且能充分回答重要的安全問題。在此章節(jié)中應提供一個列表總結和對此總結恰當?shù)拿枋?，來評價藥物研發(fā)過程中來自各期臨床試驗/研究的總體藥物暴露程度，包括每個臨床試驗/研究中，暴露于不同劑量、途徑和持續(xù)時間的病人數(shù)。如果合適的話，申報材料中每個病人的藥物暴露水平可能是從病人獲得的最大劑量、最長暴露持續(xù)時間、和/或每天（日）平均劑量。此外，暴露劑量和暴露時間之間的潛在關系（或劑量反應）也應在此探索和描述。有關劑量暴露評價的總結可以平均值、中位置、最大值、組合劑量及持續(xù)時間來陳現(xiàn)。也許提供表格總結以及對試驗藥物、陽性對照、安慰劑（如果有的話）的最大劑量、示范劑量、血漿濃度（如果有的話）、不同亞組（諸如：年齡、性別）以及總的人體暴露時間的資料的判斷是有價值的。 在推薦的暴露劑量和周期下目標人群的人口統(tǒng)計學特征關注疾病亞組（例如疾病嚴重程度，腎功能不全或肝功能不全，伴隨的疾?。?、接受其它與安全性問題相關的伴隨治療的病人亞組人群，以及不同地域間的差異。審評者應陳述這些特征在每個臨床試驗/研究中的分布是否有所不同。用表格包含每期臨床試驗/研究的總體的人口統(tǒng)計學特征可能是恰當?shù)摹?評價同類相似藥物潛在的不良事件審評者在此章節(jié)中應評價同類相似的藥物潛在不良事件，也應判斷申報者是否在申報中包含了這些信息。以下列舉一些潛在的不良事件、藥物和治療學類別，供審評者評價時參考 自殺傾向（抗抑郁藥、抗精神分裂藥） 肝細胞毒