【文章內(nèi)容簡介】 解決樣本量的問題，即多大的樣本量才能使發(fā)現(xiàn)某種不良反應(yīng)（ADR）的概率（Probability）可以滿足臨床醫(yī)學和統(tǒng)計學的要求， 描述發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)的最簡單的表達方式是粗率(crude rate，不良反應(yīng)發(fā)生率) ，即根據(jù)發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得，此種最常用的指標也常體現(xiàn)在藥品的說明書中。 根據(jù)概率論的原理計算我國規(guī)定的最低病例數(shù)對不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)率（概率）結(jié)果如下：①完成100例的臨床試驗，可發(fā)現(xiàn)2％及5％的ADR的概率分別大于85％及99％；②完成100+300例的臨床試驗，％及1％的ADR的概率分別大于86％及98％；③完成100+300+2000例的受試例數(shù)，％％的ADR的概率分別大于90％及99％。 根據(jù)我國SFDA建議使用國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）推薦的方法。即：十分常見（≥10％），常見（1％～10％，含1％），偶見（0．1％～1％，含0．1％），罕見（0．01％～0．1％，含0．01％），十分罕見（＜0．01％），可看出我國現(xiàn)行法規(guī)有最低例數(shù)的規(guī)定（即Ⅱ期臨床試驗不得少于100 例, Ⅲ期不得少于300例）對常見、偶見的不良反應(yīng)發(fā)生率有較高的發(fā)現(xiàn)率, 考慮了安全性因素，即從有效性角度要求作統(tǒng)計學的樣本估算(超過最低例數(shù),以估算為準) ,又可從安全性角度限制過少的例數(shù)。如果不作最低例數(shù)規(guī)定,就會出現(xiàn)在兩組均數(shù)進行比較時,某些適應(yīng)癥的藥物單純按統(tǒng)計學要求,可能估算樣本量僅有30～50例,但無法進行安全性的合理評價。 審評中經(jīng)常見到國內(nèi)新藥（特別是創(chuàng)新藥）獲準臨床批件進入臨床試驗后，一路前行，按照法規(guī)最低病例數(shù)要求進行臨床試驗，僅采取“做作業(yè)”的仿制藥研究模式。在支持上市（申報生產(chǎn)）的臨床試驗設(shè)計中，完全未體現(xiàn)樣本量（病例數(shù)）的估算依據(jù)。實際操作中僅簡單的拿來法規(guī)的最低病例數(shù)要求直接進行了統(tǒng)計分析，常常忽略了臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當符合統(tǒng)計學要求的前提。關(guān)鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊要求中均提到新藥要求進行Ⅳ期不得少于2000例的臨床研究，但國內(nèi)上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗，特別是不存在國外上市的基礎(chǔ)或增加新適應(yīng)癥、給藥途徑等部分新藥。在新藥的整個研發(fā)過程中缺乏風險管理意識和具體的風險控制措施，感覺是新藥上市后與仿制藥一樣，處于高枕無憂的狀態(tài)，更像進入了保險箱。 新藥臨床有效性分析的樣本大小理應(yīng)由統(tǒng)計學估算來決定，但單純用統(tǒng)計學僅做有效性樣本量估算會存在安全性風險?；谀壳皣鴥?nèi)新藥臨床研發(fā)的狀況,樣本例數(shù)還有法規(guī)最低例數(shù)的硬性規(guī)定，從安全性角度考慮存在一定的合理性。 由于在新藥臨床研發(fā)中樣本例數(shù)的合理估算是個復雜問題,涉及多種因素,作為新藥合理的臨床數(shù)據(jù)庫規(guī)模取決于對某個特定在研藥物產(chǎn)生影響的情況，包括前面所述的各種考慮。特別提醒注意的是現(xiàn)行法規(guī)中具體病例數(shù)的規(guī)定中均有“至少”兩個字，應(yīng)包涵針對具體品種的特性、及臨床設(shè)計中統(tǒng)計學及試驗實施方面等多種具體考慮因素。要確定上述原則和法規(guī)要求對具體的某個產(chǎn)品的開發(fā)計劃是否合適，具體的臨床研究計劃怎樣妥善解決需要考慮的安全性問題，這就要求根據(jù)具體情況進行分析評價和利弊權(quán)衡。因此，建議注冊申請人和臨床研究者加強以患者為中心和患者獲益為目的的責任意識，在研發(fā)計劃的早期通過合理的注冊管理程序與相關(guān)藥品管理機構(gòu)的審評部門進行溝通，就安全性數(shù)據(jù)庫合理的規(guī)模大小進行磋商。（三）建立上市前安全性數(shù)據(jù)庫的考慮因素摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗設(shè)計、實施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評價角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。 雖然合理的安全性數(shù)據(jù)庫的特征是針對每個新藥特有的，但也有一些通用的原則。一般情況下，保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量和完整性的工作應(yīng)當與支持有效性同樣的重要。因為對安全性進行評價時，往往要考查來自多個試驗中的數(shù)據(jù)，所以特別要注意檢查所用的不良反應(yīng)相關(guān)的術(shù)語、評價方法以及標準術(shù)語的使用（建議使用醫(yī)學用語詞典藥物管理事務(wù)詞典MedDRA），以確保安全性信息清晰，準確。對研究期間停用所指定治療的原因（如任何原因的死亡或脫落）進行確認和分析對于全面了解一個新藥的安全性特性非常重要。 申請人和研究者在為新藥的臨床計劃提出具體的臨床試驗方案時應(yīng)當考慮下列要素，以利于對臨床計劃進行充分的風險評估。 (一) 長期對照的安全性研究 在許多新藥開發(fā)的整體臨床計劃中，常見多數(shù)受試者暴露的臨床數(shù)據(jù)和幾乎所有的長期暴露數(shù)據(jù)都是來自單組（singlearm study）或非對照的研究。雖然這些數(shù)據(jù)有參考價值，但有些情況下最好是獲得有對照的長期安全性數(shù)據(jù)。這樣的數(shù)據(jù)可以對不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生率進行比較，利于準確判斷不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生原因。對照組具體使用陽性/活性對照藥或者用安慰劑取決于所治療的疾病，即對照藥選擇安慰劑還是陽性對照藥，取決于所治療的疾病在倫理學和醫(yī)學上的可行性。1. 陽性對照藥的價值取決于所關(guān)注的不良事件/不良反應(yīng) 一般情況下，發(fā)生罕見的嚴重不良事件/不良反應(yīng)（如重度肝損傷或再生障礙性貧血等）一旦這些事件1)有明確記錄，并且2)沒有其他原因可以解釋，都被認為是重要和有臨床意義的，因為這些罕見的嚴重不良事件/不良反應(yīng)在任何規(guī)模的人群中預期發(fā)生率基本都為零，因此，一般這種嚴重不良事件都能得到合理的解釋，無論是否有對照組，都應(yīng)被看作是值得關(guān)注的風險信號。 新藥臨床試驗中,只要發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)1例某種嚴重的ADR ,都應(yīng)在后期陸續(xù)的臨床研究中對此類ADR加以關(guān)注。甚至會反映在將來的藥物使用說明書中,期望引起警惕。因此,ADR 的發(fā)現(xiàn)率（概率）尤為重要,特別是對于早期研究的Ⅱ期臨床試驗。 另一方面，在治療的人群中要檢出較常見的不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率的升高情況，就需要設(shè)對照組（如缺血性心臟病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反應(yīng)被認為是所治療的疾病的表現(xiàn)或癥狀（如哮喘吸入治療中發(fā)生的哮喘急性加重）時，設(shè)置對照組就顯得特別重要。因此，對于決定一個新藥何時應(yīng)當進行長期對比性安全性研究，應(yīng)當根據(jù)該產(chǎn)品將來的適應(yīng)癥，即說明書中所治療的目標患者人群（如果嚴重不良事件的發(fā)生率比較高，就更為有用），以及早期所進行的臨床和臨床前安全性評價。盡管不會經(jīng)常進行長期有對照的臨床安全性研究，但如果早期開發(fā)中發(fā)現(xiàn)了藥物的安全性問題，則此類研究就會特別有用。這些情況下，可能比較適于采用為檢驗特定風險問題的假設(shè)而設(shè)計的安全性研究，隨著累積暴露量的增加，就會有更多機會發(fā)現(xiàn)和檢出所關(guān)注的安全性問題。2. 建立對比性的安全性數(shù)據(jù)在下列情況下，最好提供所研究的藥物與陽性對照藥物進行比較的有對照試驗（包括安慰劑組）中得到的對比性安全性數(shù)據(jù)。 （1）不良事件的背景發(fā)生率比較高。 在單組研究中，新藥的不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率比較高，事實上，其他藥物的發(fā)生率也是一樣。使用安慰劑有助于了解和闡明實際是哪種藥物引起的不良事件。 （2）已有可靠的治療對生存率或發(fā)病率（不可逆）有效。 在這種情況下，對比性數(shù)據(jù)不僅是在科學上有重要意義，而且在倫理學上也需要使用對照藥，因為此時不能使用安慰劑對照，并且單組試驗也幫助不大。 （3）申請人希望安全性或有效性方面具有優(yōu)勢。 如果希望得到對比性的有效性結(jié)果，那么研究也要解決安全性的對比問題，因為有效性方面獲益有可能被伴隨的安全性劣勢所抵消或否決。 在已經(jīng)有公認的相關(guān)治療的情況下，最好是將新藥與那種公認的治療進行對比研究例如，一種新的非甾體抗炎藥（NSAID）類藥物可以與一種市場上主導的NSAID進行比較。此類研究可以表明那種公認治療的安全性特征大體上是否與新療法相似，或者明確兩者是否存在顯著性的差異。（二）建立多樣化安全性數(shù)據(jù)庫 上市前安全性數(shù)據(jù)庫應(yīng)當盡量包括多樣化的各種人群，特別是在III期臨床研究中要納入能充分代表藥物治療（適應(yīng)癥）所對應(yīng)的目標人群。在可行的情況下，只有具備明顯禁忌癥的患者，或者有其他臨床考慮要明確排除的患者，才能從研究中排除。入選多樣化的人群可以建立起具有廣泛人群代表性的安全性數(shù)據(jù)庫，有時候也包括臨床試驗中經(jīng)常排除的患者，如老年人（特別是高齡老人）、有合并癥的患者、以及合并用藥的患者。III期臨床試驗中放寬入選標準可以增強安全性（和療效）發(fā)現(xiàn)的普遍性。雖然有些III期有效性研究可能針對的是某些人口統(tǒng)計學特征或疾病特征（比較窄的入選和排除標準）人群，但總體上III期研究應(yīng)當包括大量來自限制條件不多的人群數(shù)據(jù)。（三）貫穿整體臨床計劃的量效關(guān)系探索 目前，新藥II期臨床研究之后的研發(fā)過程中，普遍見到的是只針對1個劑量，也許是針對少數(shù)幾個劑量進行研究。然而，許多II期臨床試驗共同的一些特征限制了提供關(guān)于暴露效應(yīng)關(guān)系方面確鑿數(shù)據(jù)的能力，或不能為確定III期臨床研究選擇的劑量提供充分的支持。與III期臨床研究相比，II期臨床試驗的這些特征包括： 1．暴露持續(xù)時間比較短； 2．普遍采用藥效學(PD)終點，而不是臨床終點； 3．暴露的病例數(shù)比較少； 4．入選標準的限制比較嚴格。 雖然III期臨床試驗不一定需要考察劑量范圍，但最好能對劑量進行探討，特別是一般認為II期臨床研究不能明確單一最恰當劑量的時候。當在II期臨床中未能確定1個劑量時，在對固定劑量的新藥進行III期臨床試驗時應(yīng)當對1個以上的劑量進行考察，以便更好地確定產(chǎn)品暴露與對應(yīng)的臨床獲益/風險之間的關(guān)系。在多劑量的III期臨床試驗中得到的量效關(guān)系數(shù)據(jù)將有助于更好地確定在安全性和有效性兩個方面的臨床反應(yīng)與劑量的關(guān)系。并且，臨床試驗中如果對新藥的量效關(guān)系沒有進行充分的探索，可能會增加安全性問題，因為說明書中推薦用劑量超過產(chǎn)品有效性所需要的量，可能通過劑量相關(guān)毒性增加對患者的風險，而不會獲益。III期臨床試驗中得到的暴露效應(yīng)數(shù)據(jù)也可以在是否需要對特殊人群進行劑量調(diào)整的問題上提供至關(guān)重要的信息。最后，在有臨床意義終點的后期臨床試驗中證明量效關(guān)系有助于對療效的評價，因為針對療效的劑量排序是很有說服力的證明有效性的證據(jù)。III期臨床試驗中考察多個劑量的時候，選擇合理的劑量要依據(jù)以前的療效和安全性信息，包括早期的劑量范圍探索性研究。此種情形下，F(xiàn)DA建議申請人與相應(yīng)的評審部門舉行臨床II期末的會議可能非常有益。（四）臨床試驗安全性數(shù)據(jù)的管理及評價摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗設(shè)計、實施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評價角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。在新藥注冊和藥物臨床試驗中，除關(guān)注有效性支持依據(jù)外，還需根據(jù)藥物上市前臨床不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ AE）的監(jiān)測與評價的特點，通過對其安全性數(shù)據(jù)的管理、報告、分析、總結(jié)及評價才能充分體現(xiàn)新藥特征，保證新藥臨床試驗質(zhì)量。 一、上市前臨床藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與評價的特點 上市前的臨床試驗是對藥物的有效性、安全性進行科學的評價,是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié),為國家藥品監(jiān)督管理部門批準其生產(chǎn)上市提供依據(jù)?！端幤放R床試驗管理規(guī)范》( GCP) 是指導和規(guī)范藥物臨床試驗過程的法規(guī)化文件,可以有效地保證臨床試驗結(jié)果的科學可靠,保護受試者的權(quán)益和安全。上市前藥物臨床試驗中的安全性評價作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。 1．GCP中的有關(guān)安全性評價的要求 GCP中的臨床試驗方案、研究者職責、申辦者職責、監(jiān)查員的職責、記錄與報告等章節(jié)都包含對安全性數(shù)據(jù)