【正文】 國(guó)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)于20世紀(jì)80年代末期開始進(jìn)行試點(diǎn)，此后衛(wèi)生部在中國(guó)藥品生物制品檢定所成立了“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”，并開展了相應(yīng)的工作。并且對(duì)嚴(yán)重ADR/ADE ,快速報(bào)告等概念及程序作了要求,其大量工作得到了WHO的認(rèn)可，ICH對(duì)于藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求大多數(shù)來自CIOMS工作組的建議。它不僅收集有一定因果關(guān)系的ADR和沒有明顯因果關(guān)系的不良事件（AE），還收集正常用法用量下的ADR和超劑量用藥、藥物誤用、藥物濫用情況下的AE。WHO藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織最初目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)階段未能發(fā)現(xiàn)的罕見藥物不良反應(yīng),主要針對(duì)預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能的藥品,及監(jiān)測(cè)在正常用法用量下出現(xiàn)的有害的非預(yù)期的不良反應(yīng),現(xiàn)在監(jiān)測(cè)范圍已擴(kuò)大到藥物警戒,即監(jiān)測(cè)所有可能影響藥品安全性的因素, 包括超劑量服用,濫用,錯(cuò)用等所致不良反應(yīng)。TGN412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國(guó)Northwick Park Hospital進(jìn)行的該藥首次人體臨床試驗(yàn)中，全部六例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭，并進(jìn)行了ICU（Intensive Care Unit）治療。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計(jì)就開始著手。在這之后FDA網(wǎng)站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。此后,英國(guó)、澳大利亞等國(guó)家也作出規(guī)定,強(qiáng)調(diào)志愿報(bào)告和法定報(bào)告并存形式,這是ADR工作的又一里程碑。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細(xì)胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經(jīng)病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進(jìn)行了上市前安全性評(píng)價(jià),對(duì)新藥臨床應(yīng)用安全性有了基本認(rèn)識(shí)的情況下,仍然存在著臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估審評(píng)五部人們逐漸認(rèn)識(shí)到,不僅藥品上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià),對(duì)上市后的藥品也應(yīng)進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè),至此各國(guó)開始實(shí)施ADR報(bào)告制度，這是人類對(duì)ADR認(rèn)識(shí)的一次飛躍。其目的是指導(dǎo)非甾體抗炎藥謹(jǐn)慎和合理地使用,在保證治療效果的同時(shí),將風(fēng)險(xiǎn)降至最小。 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變, 20世紀(jì)80年代誕生一門對(duì)藥品上市后監(jiān)測(cè)有重要意義的新興學(xué)科－藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology,PE)。 在新藥研發(fā)上市前終止原因的分析資料中顯示，％％毒理學(xué)兩方面原因，占有可觀的比例。 WHO特別指出建立可靠的藥物警戒對(duì)所有國(guó)家實(shí)施公共衛(wèi)生及合理、安全、經(jīng)濟(jì)、有效地用藥,十分必要。 2. 國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)其中主要收集嚴(yán)重、新發(fā)的ADR ,對(duì)其它的藥物AE只作一般性要求。1998年3月，我國(guó)正式加入了WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心并成為第68個(gè)成員國(guó)。截止到2002年12月底，31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，加上軍隊(duì)ADR 監(jiān)測(cè)中心，共有32個(gè)省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)體系框架基本建成。 盡管藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告是藥物警戒體系的重要組成部分，從長(zhǎng)期的發(fā)展趨勢(shì)來看，對(duì)藥物安全性的監(jiān)測(cè)工作遠(yuǎn)不止于此，而是應(yīng)該在新藥開發(fā)早期就制定完整的一套風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個(gè)生命周期中；通過對(duì)上市前和上市后的藥物不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)終止高危藥物的開發(fā)，保護(hù)受試者的權(quán)益；或必要時(shí)提出并發(fā)布預(yù)警信息，指導(dǎo)公眾安全用藥，最大程度的減少藥害事件的發(fā)生。 一、上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模即新產(chǎn)品是否體現(xiàn)一種新療法，或者是否與現(xiàn)有的治療相似；2）目前是否有其他替代的治療方法，與新產(chǎn)品相比那些替代治療方法的相對(duì)安全性如何；3）擬治療的目標(biāo)人群和適應(yīng)癥；4）擬使用的用藥療程等。同理，當(dāng)新藥呈現(xiàn)出對(duì)某個(gè)人群或某些患者具有獨(dú)特、臨床上顯著的受益時(shí)，在批準(zhǔn)前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的確定程度比較小的情況也能接受。下面從統(tǒng)計(jì)學(xué)和安全性評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)病例數(shù)的具體規(guī)定的理解。 經(jīng)再次修訂和2007年10月1日?qǐng)?zhí)行的局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》的附件中對(duì)注冊(cè)分類5強(qiáng)調(diào)了根據(jù)活性成份不同的注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100對(duì)或300例（試驗(yàn)藥）；特殊注射劑如脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 2. 從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度解讀法規(guī)病例數(shù)的要求即：十分常見（≥10％），常見（1％～10％，含1％），偶見（0．1％～1％，含0．1％），罕見（0．01％～0．1％，含0．01％），十分罕見（＜0．01％），可看出我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)有最低例數(shù)的規(guī)定（即Ⅱ期臨床試驗(yàn)不得少于100 例, Ⅲ期不得少于300例）對(duì)常見、偶見的不良反應(yīng)發(fā)生率有較高的發(fā)現(xiàn)率, 考慮了安全性因素，即從有效性角度要求作統(tǒng)計(jì)學(xué)的樣本估算(超過最低例數(shù),以估算為準(zhǔn)) ,又可從安全性角度限制過少的例數(shù)。關(guān)鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊(cè)要求中均提到新藥要求進(jìn)行Ⅳ期不得少于2000例的臨床研究，但國(guó)內(nèi)上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗(yàn)，特別是不存在國(guó)外上市的基礎(chǔ)或增加新適應(yīng)癥、給藥途徑等部分新藥。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。因?yàn)閷?duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，往往要考查來自多個(gè)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，所以特別要注意檢查所用的不良反應(yīng)相關(guān)的術(shù)語、評(píng)價(jià)方法以及標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的使用（建議使用醫(yī)學(xué)用語詞典藥物管理事務(wù)詞典MedDRA），以確保安全性信息清晰，準(zhǔn)確。這樣的數(shù)據(jù)可以對(duì)不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較，利于準(zhǔn)確判斷不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生原因。如果不良事件/不良反應(yīng)被認(rèn)為是所治療的疾病的表現(xiàn)或癥狀（如哮喘吸入治療中發(fā)生的哮喘急性加重）時(shí)，設(shè)置對(duì)照組就顯得特別重要。2. 建立對(duì)比性的安全性數(shù)據(jù)在下列情況下，最好提供所研究的藥物與陽性對(duì)照藥物進(jìn)行比較的有對(duì)照試驗(yàn)（包括安慰劑組）中得到的對(duì)比性安全性數(shù)據(jù)。 上市前安全性數(shù)據(jù)庫應(yīng)當(dāng)盡量包括多樣化的各種人群，特別是在III期臨床研究中要納入能充分代表藥物治療（適應(yīng)癥）所對(duì)應(yīng)的目標(biāo)人群。暴露持續(xù)時(shí)間比較短； 2．當(dāng)在II期臨床中未能確定1個(gè)劑量時(shí)，在對(duì)固定劑量的新藥進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)1個(gè)以上的劑量進(jìn)行考察，以便更好地確定產(chǎn)品暴露與對(duì)應(yīng)的臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。上市前藥物臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。 (1) 在新藥臨床試驗(yàn)期間,用藥單一,并用于特定目標(biāo)人群和針對(duì)唯一的適應(yīng)證,對(duì)于出現(xiàn)的不良事件較好歸因。因此不良事件可以是一種不良的和未預(yù)期的體征(例如包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常等)、癥狀或與藥物使用中有時(shí)間相關(guān)性的疾病，不考慮是否同藥物有因果關(guān)系。因此，必須有特殊的醫(yī)學(xué)或管理的標(biāo)準(zhǔn)來定義不良反應(yīng)，或者由它的嚴(yán)重性及提示的顯著、未預(yù)期的信息進(jìn)行定義，以決定和判斷藥物不良反應(yīng)是否需要加速報(bào)告。 任何臨床試驗(yàn)開始前申請(qǐng)人和研究者應(yīng)制定本次臨床試驗(yàn)中關(guān)于不良事件的記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP) 。(3) 不良事件的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度。 只要報(bào)告人掌握了上述基本事實(shí)就可以向管理部門報(bào)告。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。 2. 不良事件的描述和分析 描述所發(fā)生的不良事件最簡(jiǎn)單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說明書中最常用的一種指標(biāo)。 、生命體征及體格檢查 后期的對(duì)照試驗(yàn)是一個(gè)重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。 在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對(duì)安全性與耐受性的評(píng)價(jià)常采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時(shí)輔以可信區(qū)間以利于說明。 國(guó)際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。另外，對(duì)于細(xì)胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細(xì)胞、基因和組織的治療，還需要對(duì)以下額外的問題進(jìn)行評(píng)價(jià)，這里所列出問題取決于所研發(fā)生物制品的特性。3)導(dǎo)致停藥。 FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans (RiskMAP Guidance), 6. FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance) , （E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for 鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng). 新藥臨床試驗(yàn)最低例數(shù)規(guī)定的安全性評(píng)價(jià). 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2003；8：354355. 12.對(duì)數(shù)量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應(yīng)特別的關(guān)注。 ，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長(zhǎng)期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問題。我國(guó)要求上市前藥品臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、無法判定。無論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。這種評(píng)價(jià)需要相應(yīng)的確證性試驗(yàn)的支持，這與相應(yīng)的有效性的評(píng)價(jià)要求是相同的。 注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數(shù)據(jù)表格，表中應(yīng)包括每一例不良事件，每個(gè)治療組出現(xiàn)此事件的患者數(shù)及發(fā)生率。 臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露時(shí)間建議以藥物使用時(shí)間的平均數(shù)或中位數(shù)來表示，可以采用某特定時(shí)程有多少受試者數(shù)來表示，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數(shù)目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。對(duì)安全性數(shù)據(jù)的分析總結(jié)應(yīng)在三個(gè)層面加以考慮。安全性說明評(píng)價(jià)和記錄藥物重要已確定的風(fēng)險(xiǎn)、重要的未確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)于潛在風(fēng)險(xiǎn)人群和未進(jìn)行足夠研究人群的重要缺失信息；藥物警戒計(jì)劃對(duì)安全性說明中所列舉的問題和即將采取的措施進(jìn)行總結(jié)，包括對(duì)日常藥物警戒活動(dòng)描述、針對(duì)特別安全性問題或重要缺失信息采取的措施、及包括制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，其中風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃包括對(duì)所存在問題應(yīng)采取的行動(dòng)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃執(zhí)行情況的跟蹤方法，以及評(píng)價(jià)該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是否有效并向藥監(jiān)部門報(bào)告的時(shí)間安排；上市后安全性研究?jī)?nèi)容包括對(duì)臨床研究設(shè)計(jì)（包含試驗(yàn)方案的各個(gè)方面）的指導(dǎo)和對(duì)于非干預(yù)性研究如藥物流行病學(xué)研究實(shí)施的最規(guī)范操作。 2）描述可能影響臨床研究或項(xiàng)目進(jìn)展的新的安全性問題； 一份DSUR針對(duì)全球所有的藥監(jiān)部門，同時(shí)提交倫理委員會(huì)（EC），安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB），臨床研究年度安全性報(bào)告對(duì)所有與藥物安全性相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)明分析和獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并抽提研發(fā)中新藥重要的安全性信息。標(biāo)準(zhǔn)化的報(bào)告中包括患者詳細(xì)資料、可疑藥物的相關(guān)資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應(yīng))、 報(bào)告人信息、申辦者和管理信息等。 大多數(shù)國(guó)家規(guī)定快速報(bào)告的范圍: (1) 單例嚴(yán)重非預(yù)期藥物不良事件/不良反應(yīng)。 在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件時(shí),應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。