【正文】 國的藥物不良反應監(jiān)測于20世紀80年代末期開始進行試點，此后衛(wèi)生部在中國藥品生物制品檢定所成立了“藥品不良反應監(jiān)測中心”，并開展了相應的工作。并且對嚴重ADR/ADE ,快速報告等概念及程序作了要求,其大量工作得到了WHO的認可，ICH對于藥品注冊的國際技術要求大多數來自CIOMS工作組的建議。它不僅收集有一定因果關系的ADR和沒有明顯因果關系的不良事件（AE），還收集正常用法用量下的ADR和超劑量用藥、藥物誤用、藥物濫用情況下的AE。WHO藥品監(jiān)測合作計劃組織最初目標是發(fā)現臨床試驗階段未能發(fā)現的罕見藥物不良反應,主要針對預防、診斷、治療或調節(jié)生理功能的藥品,及監(jiān)測在正常用法用量下出現的有害的非預期的不良反應,現在監(jiān)測范圍已擴大到藥物警戒,即監(jiān)測所有可能影響藥品安全性的因素, 包括超劑量服用,濫用,錯用等所致不良反應。TGN412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國Northwick Park Hospital進行的該藥首次人體臨床試驗中，全部六例受試者都出現嚴重的多器官衰竭，并進行了ICU（Intensive Care Unit）治療。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設計就開始著手。在這之后FDA網站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。此后,英國、澳大利亞等國家也作出規(guī)定,強調志愿報告和法定報告并存形式,這是ADR工作的又一里程碑。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進行了上市前安全性評價,對新藥臨床應用安全性有了基本認識的情況下,仍然存在著臨床用藥風險。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎上，對上市前安全性數據庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。上市前藥物臨床安全性評價與風險評估審評五部人們逐漸認識到,不僅藥品上市前要進行嚴格的安全性評價,對上市后的藥品也應進行ADR監(jiān)測,至此各國開始實施ADR報告制度，這是人類對ADR認識的一次飛躍。其目的是指導非甾體抗炎藥謹慎和合理地使用,在保證治療效果的同時,將風險降至最小。 隨著醫(yī)學模式的轉變, 20世紀80年代誕生一門對藥品上市后監(jiān)測有重要意義的新興學科－藥物流行病學(pharmacoepidemiology,PE)。 在新藥研發(fā)上市前終止原因的分析資料中顯示，％％毒理學兩方面原因，占有可觀的比例。 WHO特別指出建立可靠的藥物警戒對所有國家實施公共衛(wèi)生及合理、安全、經濟、有效地用藥,十分必要。 2. 國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)其中主要收集嚴重、新發(fā)的ADR ,對其它的藥物AE只作一般性要求。1998年3月，我國正式加入了WHO國際藥品監(jiān)測合作中心并成為第68個成員國。截止到2002年12月底，31個省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應監(jiān)測中心，加上軍隊ADR 監(jiān)測中心，共有32個省級ADR監(jiān)測中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級ADR監(jiān)測機構，國家藥品不良反應監(jiān)測技術體系框架基本建成。 盡管藥物不良反應監(jiān)測和報告是藥物警戒體系的重要組成部分，從長期的發(fā)展趨勢來看，對藥物安全性的監(jiān)測工作遠不止于此，而是應該在新藥開發(fā)早期就制定完整的一套風險管理計劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個生命周期中；通過對上市前和上市后的藥物不良事件/不良反應進行分析評價和風險評估，及時終止高危藥物的開發(fā)，保護受試者的權益；或必要時提出并發(fā)布預警信息，指導公眾安全用藥，最大程度的減少藥害事件的發(fā)生。 一、上市前安全性數據庫的規(guī)模即新產品是否體現一種新療法，或者是否與現有的治療相似；2）目前是否有其他替代的治療方法，與新產品相比那些替代治療方法的相對安全性如何；3）擬治療的目標人群和適應癥；4）擬使用的用藥療程等。同理，當新藥呈現出對某個人群或某些患者具有獨特、臨床上顯著的受益時，在批準前對其風險的確定程度比較小的情況也能接受。下面從統(tǒng)計學和安全性評價角度闡述對國內現行注冊法規(guī)病例數的具體規(guī)定的理解。 經再次修訂和2007年10月1日執(zhí)行的局第28號令《藥品注冊管理辦法》的附件中對注冊分類5強調了根據活性成份不同的注射劑應當進行必要的臨床試驗，病例數至少為100對或300例（試驗藥）；特殊注射劑如脂質體、微球、微乳等注射劑，應根據注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。 2. 從統(tǒng)計學角度解讀法規(guī)病例數的要求即：十分常見（≥10％），常見（1％～10％，含1％），偶見（0．1％～1％，含0．1％），罕見（0．01％～0．1％，含0．01％），十分罕見（＜0．01％），可看出我國現行法規(guī)有最低例數的規(guī)定（即Ⅱ期臨床試驗不得少于100 例, Ⅲ期不得少于300例）對常見、偶見的不良反應發(fā)生率有較高的發(fā)現率, 考慮了安全性因素，即從有效性角度要求作統(tǒng)計學的樣本估算(超過最低例數,以估算為準) ,又可從安全性角度限制過少的例數。關鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊要求中均提到新藥要求進行Ⅳ期不得少于2000例的臨床研究，但國內上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗，特別是不存在國外上市的基礎或增加新適應癥、給藥途徑等部分新藥。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎上，對上市前安全性數據庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。因為對安全性進行評價時，往往要考查來自多個試驗中的數據，所以特別要注意檢查所用的不良反應相關的術語、評價方法以及標準術語的使用（建議使用醫(yī)學用語詞典藥物管理事務詞典MedDRA），以確保安全性信息清晰，準確。這樣的數據可以對不良事件/不良反應的發(fā)生率進行比較，利于準確判斷不良事件/不良反應的發(fā)生原因。如果不良事件/不良反應被認為是所治療的疾病的表現或癥狀（如哮喘吸入治療中發(fā)生的哮喘急性加重）時，設置對照組就顯得特別重要。2. 建立對比性的安全性數據在下列情況下，最好提供所研究的藥物與陽性對照藥物進行比較的有對照試驗（包括安慰劑組）中得到的對比性安全性數據。 上市前安全性數據庫應當盡量包括多樣化的各種人群，特別是在III期臨床研究中要納入能充分代表藥物治療（適應癥）所對應的目標人群。暴露持續(xù)時間比較短； 2．當在II期臨床中未能確定1個劑量時，在對固定劑量的新藥進行III期臨床試驗時應當對1個以上的劑量進行考察，以便更好地確定產品暴露與對應的臨床獲益/風險之間的關系。任何一個新藥的風險評估都涉及到數量和質量兩個方面，數量是指安全性數據庫的規(guī)模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。上市前藥物臨床試驗中的安全性評價作為關鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。 (1) 在新藥臨床試驗期間,用藥單一,并用于特定目標人群和針對唯一的適應證,對于出現的不良事件較好歸因。因此不良事件可以是一種不良的和未預期的體征(例如包括實驗室檢查異常等)、癥狀或與藥物使用中有時間相關性的疾病，不考慮是否同藥物有因果關系。因此，必須有特殊的醫(yī)學或管理的標準來定義不良反應，或者由它的嚴重性及提示的顯著、未預期的信息進行定義，以決定和判斷藥物不良反應是否需要加速報告。 任何臨床試驗開始前申請人和研究者應制定本次臨床試驗中關于不良事件的記錄和嚴重不良事件報告的標準操作程序(SOP) 。(3) 不良事件的嚴重程度及發(fā)作頻度。 只要報告人掌握了上述基本事實就可以向管理部門報告。任何一個新藥的風險評估都涉及到數量和質量兩個方面，數量是指安全性數據庫的規(guī)模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。 2. 不良事件的描述和分析 描述所發(fā)生的不良事件最簡單用粗率(crude rate)表達，粗率是根據發(fā)生不良事件的患者數除以接受研究治療的患者總數而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產品說明書中最常用的一種指標。 、生命體征及體格檢查 后期的對照試驗是一個重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應的方法。 在大多數的臨床試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統(tǒng)計方法對數據進行分析，必要時輔以可信區(qū)間以利于說明。 國際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關系,分析關聯性。另外，對于細胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細胞、基因和組織的治療，還需要對以下額外的問題進行評價，這里所列出問題取決于所研發(fā)生物制品的特性。3)導致停藥。 FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans (RiskMAP Guidance), 6. FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance) , （E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for 鄭青山，孫瑞元，陳志揚. 新藥臨床試驗最低例數規(guī)定的安全性評價. 中國臨床藥理學與治療學. 2003；8：354355. 12.對數量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應特別的關注。 ，其非靶細胞的轉染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長期持續(xù)轉染產品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問題。我國要求上市前藥品臨床試驗不良反應采用5級評價標準:肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法判定。無論是否認為與處理有關，所有的不良事件均需列出。這種評價需要相應的確證性試驗的支持，這與相應的有效性的評價要求是相同的。 注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數據表格，表中應包括每一例不良事件，每個治療組出現此事件的患者數及發(fā)生率。 臨床試驗中受試者的用藥/暴露時間建議以藥物使用時間的平均數或中位數來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數來表示，同時應按年齡、性別、種族進一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴重程度、伴隨的其他疾病等。對安全性數據的分析總結應在三個層面加以考慮。安全性說明評價和記錄藥物重要已確定的風險、重要的未確定的潛在風險、對于潛在風險人群和未進行足夠研究人群的重要缺失信息；藥物警戒計劃對安全性說明中所列舉的問題和即將采取的措施進行總結，包括對日常藥物警戒活動描述、針對特別安全性問題或重要缺失信息采取的措施、及包括制定風險管理計劃，其中風險管理計劃包括對所存在問題應采取的行動，對風險管理計劃執(zhí)行情況的跟蹤方法，以及評價該風險管理計劃是否有效并向藥監(jiān)部門報告的時間安排；上市后安全性研究內容包括對臨床研究設計（包含試驗方案的各個方面）的指導和對于非干預性研究如藥物流行病學研究實施的最規(guī)范操作。 2）描述可能影響臨床研究或項目進展的新的安全性問題； 一份DSUR針對全球所有的藥監(jiān)部門，同時提交倫理委員會（EC），安全性數據監(jiān)測委員會（DSMB），臨床研究年度安全性報告對所有與藥物安全性相關的新發(fā)現進行簡明分析和獲益/風險評價，并抽提研發(fā)中新藥重要的安全性信息。標準化的報告中包括患者詳細資料、可疑藥物的相關資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應的詳細情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應)、 報告人信息、申辦者和管理信息等。 大多數國家規(guī)定快速報告的范圍: (1) 單例嚴重非預期藥物不良事件/不良反應。 在臨床試驗中,研究者發(fā)現嚴重的非預期不良事件時,應進行快速報告。