【正文】 上市前藥物臨床安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評估審評五部 楊煥2007年12月（一）國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展摘要：風(fēng)險(xiǎn)評估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評價(jià)角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊申請人提供參考和建議。 20世紀(jì)是藥物蓬勃發(fā)展的時(shí)期, 隨著30年代青霉素的開發(fā)，各類新藥層出不窮,藥品作為防治與診斷疾病的重要手段,在保障人類健康方面發(fā)揮著越來越重要的作用。但藥品具有兩重性,一方面可以防病治病,促進(jìn)患者生理機(jī)能的恢復(fù),另一方面也可能引起危害人體的藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR），同時(shí)給社會(huì)、家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)評估, 中國每年約有5000萬人住院, 其中至少250萬人(20%)是因ADR住院, 50萬人是嚴(yán)重的ADR, 每年約死亡19萬人, 從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。 加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性監(jiān)管，利弊權(quán)衡藥品風(fēng)險(xiǎn)，對于保障公眾安全、有效合理用藥是十分必要的。一、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展史的重要階段1. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報(bào)告制度的形成在新藥發(fā)展史上,由于當(dāng)時(shí)藥物臨床前藥理學(xué)/毒理學(xué)研究及臨床研究的認(rèn)識(shí)水平的局限性和藥品監(jiān)管系統(tǒng)不盡完善,造成臨床應(yīng)用中出現(xiàn)患者中毒,致殘,甚至死亡的現(xiàn)象。20世紀(jì)典型的重大藥害事件有30年代的磺胺酏劑事件和60年代的沙利度胺(反應(yīng)停)事件。磺胺酏劑事件引發(fā)美國政府對其聯(lián)邦食品藥品法規(guī)修訂,強(qiáng)調(diào)藥品上市前必須進(jìn)行毒理研究,藥品生產(chǎn)者必須把安全性資料報(bào)告FDA進(jìn)行審批,由此全球開始關(guān)注藥品安全性問題。反應(yīng)停事件引發(fā)新一輪對藥品安全性的關(guān)注和研究,許多國家政府為此修訂相關(guān)注冊的法律法規(guī)。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細(xì)胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經(jīng)病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進(jìn)行了上市前安全性評價(jià),對新藥臨床應(yīng)用安全性有了基本認(rèn)識(shí)的情況下,仍然存在著臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到,不僅藥品上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評價(jià),對上市后的藥品也應(yīng)進(jìn)行ADR監(jiān)測,至此各國開始實(shí)施ADR報(bào)告制度，這是人類對ADR認(rèn)識(shí)的一次飛躍。 ADR的報(bào)告和監(jiān)測,國際上通稱為ADR志愿報(bào)告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)。欲發(fā)揮這一體系的預(yù)期作用,取決于ADR監(jiān)測實(shí)踐中,ADR報(bào)告率的高低和報(bào)告的質(zhì)量。 2. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的國際合作模式 隨著藥品使用的國際化,人們認(rèn)識(shí)到,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測需要國際合作。1962年,一些世界衛(wèi)生組織(WHO)成員國提出,WHO應(yīng)該制定一個(gè)國際合作計(jì)劃,在藥品安全性、有效性方面進(jìn)行經(jīng)常性的信息交流,以保護(hù)各國人民的用藥安全。WHO于1968年制定了國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計(jì)劃, 并成立WHO協(xié)作組。1970年遷日內(nèi)瓦更名“世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測中心(WHO Drug Monitoring Centre) ”,1978 年再遷瑞典烏普薩拉更名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”, 簡稱烏普薩拉中心(UMC) 。UMC的成立是ADR 監(jiān)測的又一個(gè)重要階段,它標(biāo)志著藥品ADR監(jiān)測國際合作的開始。 WHO國際藥物監(jiān)測規(guī)劃（International Drug Minitoring Programme）和UMC已聯(lián)合建立一個(gè)系統(tǒng)用來評估疫苗的安全性，以促進(jìn)全球更有效的信息交流。 3. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測同時(shí)強(qiáng)化安全性監(jiān)管 繼反應(yīng)停事件后,各國政府紛紛通過立法,完善藥品監(jiān)督管理措施,加強(qiáng)了對藥品安全性評價(jià)的規(guī)范和要求。由于ADR志愿報(bào)告制度難以正確判斷因果關(guān)系和ADR的發(fā)生率,且漏報(bào)率較高,美國食品藥品管理局（FDA）在1985 年修改有關(guān)法律程序和管理文件,要求企業(yè)必須對嚴(yán)重和新發(fā)現(xiàn)的ADR在15日內(nèi)報(bào)告,其他的ADR需提交藥品上市后年度定期安全性匯總報(bào)告（PSURs）。此后,英國、澳大利亞等國家也作出規(guī)定,強(qiáng)調(diào)志愿報(bào)告和法定報(bào)告并存形式,這是ADR工作的又一里程碑。 發(fā)達(dá)國家如美國FDA對于藥品安全性監(jiān)管有一套嚴(yán)密的工作程序,它要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、零售藥房、私人診所等對出現(xiàn)的ADR, 均要報(bào)告FDA 藥物安全辦公室(ODS),FDA對于出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品,要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和利弊權(quán)衡。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益時(shí),采取從市場上撤消或召回、限制使用或修改說明書(標(biāo)簽)和黑框警告等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。FDA對于藥品緊急召回或暫停藥品生產(chǎn)銷售多是由于該藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題或出現(xiàn)安全性突發(fā)事件,當(dāng)藥品此類安全性隱患引起社會(huì)廣泛關(guān)注,并且該產(chǎn)品安全性信息不充分,不足以評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益比（利弊權(quán)衡）時(shí),則采取撤市（Withdrawal）方式以等待更多研究資料的結(jié)果。 自加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)管以來，1980～2001年FDA宣布從美國市場上撤回了20種處方藥，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在1960～1999年期間,全球已有121個(gè)處方藥,因安全性問題而撤離市場。 近年影響較大的撤市產(chǎn)品有，2004年9月在全球范圍內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的COX－2抑制劑萬絡(luò)（羅非昔布）；相繼還有COX－2抑制劑伐地考昔( valdecoxib, Bextra)和糖尿病治療藥物曲格列酮；2006年5月從美國和加拿大撤市了喹諾酮類( 沙星類)抗菌藥品加替沙星片劑和注射劑；2007年胃腸道疾病治療藥物“澤馬可”（馬來酸替加色羅）撤市；治療晚期肺癌藥物易瑞沙( Iressa)）在歐洲自動(dòng)撤市。 在生物技術(shù)藥物方面，2004年11月,美國FDA批準(zhǔn)Biogen Idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那它珠單抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出現(xiàn)了一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)(進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病)和患者死亡,上市僅3個(gè)月就宣布從市場撤出并停止使用；另外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物英夫利昔單抗( infliximab) ,上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性,還可能出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少,引起嚴(yán)重感染危及生命或死亡，F(xiàn)DA要求企業(yè)對其說明書作出修改和加黑框警告。 2005年4月7日FDA向公眾和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布了對21種非甾體抗炎藥(NSAIDs)上市銷售的警示:包括所有選擇性環(huán)氧化酶 (COX－2)抑制劑和非選擇性(傳統(tǒng))非甾體抗炎藥(包括處方藥和非處方藥), FDA要求生產(chǎn)廠商修改其使用說明書,加入黑框警告,提醒使用這些藥物存在增加心血管疾病和胃腸道出血等的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在這之后FDA網(wǎng)站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。其目的是指導(dǎo)非甾體抗炎藥謹(jǐn)慎和合理地使用,在保證治療效果的同時(shí),將風(fēng)險(xiǎn)降至最小。 FDA對藥品可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)增加說明書中黑框警告的方式是相當(dāng)常見的風(fēng)險(xiǎn)管理措施,警告的目的是讓醫(yī)師和公眾知情,按照說明書結(jié)合黑框警告來使用盡量避免可能出現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，屬于風(fēng)險(xiǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)最小化的手段之一。 4. 藥物警戒的開展和藥物流行病學(xué)的應(yīng)用 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變, 20世紀(jì)80年代誕生一門對藥品上市后監(jiān)測有重要意義的新興學(xué)科－藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology,PE)。藥物流行病學(xué)是臨床藥理學(xué)(clinical Pharmacology,CP) 與流行病學(xué)(epidemiology,EP) 相互滲透而發(fā)展形成的一門交叉學(xué)科，是一門應(yīng)用流行病學(xué)原理與方法,為社會(huì)提供更大范圍人群的藥物使用信息,并提供有關(guān)藥物在人群應(yīng)用的利弊分析(risk/benefit ratio),為藥品上市后監(jiān)測(post－marketing surveillance) 、上市藥品再評價(jià)(reevaluation) 及臨床合理用藥(national drug use) 提供決策依據(jù)?！?藥物流行病學(xué)這門學(xué)科的形成,起源于藥物警戒的開展，藥物警戒又屬于藥物流行病學(xué)的分支學(xué)科。1974年，法國科學(xué)家首次提出藥物警戒這一概念。1992年，法國藥物流行病學(xué)家Begaud正式給出藥物警戒的明確釋義：防止和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的所有方法不應(yīng)僅僅限于針對上市后的藥品，應(yīng)該包括上市前的臨床試驗(yàn)甚至于臨床前試驗(yàn)研究階段。藥物警戒可以借用藥物流行病學(xué)的方法，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行或使用動(dòng)物模型去探索和確定不良反應(yīng)的機(jī)制，對不良反應(yīng)準(zhǔn)確歸因的目的有助于決策，包括臨床上確定合理的治療方案，藥品管理機(jī)構(gòu)可據(jù)此確定是否許可藥品上市，并對上市后的安全性采取相應(yīng)控制措施。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計(jì)就開始著手。 在2002年，WHO進(jìn)一步完善了藥物警戒的定義：藥物警戒是有關(guān)藥物不良反應(yīng)的檢出、評價(jià)、認(rèn)知和防范以及任何其他藥物相關(guān)問題的一系列科學(xué)與活動(dòng)，它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會(huì)學(xué)相關(guān)。藥物警戒的范圍已從一般化學(xué)藥品擴(kuò)展到生物制品、疫苗、血液制品、傳統(tǒng)中草藥及醫(yī)療器械等。 在新藥研發(fā)上市前終止原因的分析資料中顯示，％％毒理學(xué)兩方面原因，占有可觀的比例。％是由于有效性不能接受而停止開發(fā)，％是投資考慮，多因素占10％，其它占5％。針對安全性的主要問題，研發(fā)者的主要目標(biāo)應(yīng)集中在臨床前研究如何最好的預(yù)測臨床研究的結(jié)果，即提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)、動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，通過動(dòng)物試驗(yàn)以及體外試驗(yàn)的藥物警戒措施，盡可能的降低臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)。 2006年3月英國TGN412事件也很好的說明了在臨床前和臨床試驗(yàn)期間加強(qiáng)藥物警戒的必要性。TGN412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國Northwick Park Hospital進(jìn)行的該藥首次人體臨床試驗(yàn)中，全部六例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭，并進(jìn)行了ICU（Intensive Care Unit）治療。 雖然歐盟在2005年11月發(fā)布和實(shí)施了《人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的使用指導(dǎo)原則》，指導(dǎo)注冊申請人(MAAs)和銷售許可證持有者(MAHs) 如何提供藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的資料以滿足對新藥風(fēng)險(xiǎn)管理的要求。但此后為了吸取TGN412事件的教訓(xùn)，降低首次人體臨床研究中安全性風(fēng)險(xiǎn)，EMEA立即又組織起草了甄別和降低研究用藥物（IND）首次人體臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的策略指導(dǎo)原則（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRSTIN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）, 詳細(xì)介紹了如何通過非臨床評價(jià)（藥物質(zhì)量控制和臨床前藥理毒理評價(jià)）和臨床評價(jià)來控制首次人體試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)的主要思路和對策。 WHO特別指出建立可靠的藥物警戒對所有國家實(shí)施公共衛(wèi)生及合理、安全、經(jīng)濟(jì)、有效地用藥,十分必要。因此，在進(jìn)一步關(guān)注生活質(zhì)量、提高健康水平的21世紀(jì)，更需理解和貫徹WHO提出的藥物警戒工作目標(biāo)，即改善藥物和輔助藥物應(yīng)用相關(guān)的患者臨床護(hù)理(patient care) 及用藥的安全性,改善與臨床用藥相關(guān)的公眾健康問題,評價(jià)臨床用藥的效益與風(fēng)險(xiǎn),加強(qiáng)藥物警戒的教育、培訓(xùn)以及與廣大公眾的有效交流,以促進(jìn)臨床合理使用。二、國際上與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)的重要組織1. 世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心(UMC)WHO成員國由最初10個(gè)國家發(fā)展到目前70余個(gè)國家參加,主要職能是: ①收集藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告。 ②ADR監(jiān)測方法的研究和開發(fā)。 ③信息反饋。 ④教育和培訓(xùn)。我國于1998年3月正式加入了該合作計(jì)劃。WHO藥品監(jiān)測合作計(jì)劃組織最初目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)階段未能發(fā)現(xiàn)的罕見藥物不良反應(yīng),主要針對預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能的藥品,及監(jiān)測在正常用法用量下出現(xiàn)的有害的非預(yù)期的不良反應(yīng),現(xiàn)在監(jiān)測范圍已擴(kuò)大到藥物警戒,即監(jiān)測所有可能影響藥品安全性的因素, 包括超劑量服用,濫用,錯(cuò)用等所致不良反應(yīng)。 2. 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOM