【正文】 (5) 研究者判斷不良事件是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。 新藥的臨床試驗(yàn)中必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其它情況加速報(bào)告，如重要的醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防發(fā)生如上之一的情況，通常也被視為是嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)。 （Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction） 過去經(jīng)常使用“副作用（side effect）”一詞來描述藥物的有害作用，也包括其有利作用，目前這一詞已建議不再使用，特別是不能看成是不良事件或不良反應(yīng)的同義詞。 ICH所述的“藥物反應(yīng)（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關(guān)（不能排除相關(guān)性）。 基本術(shù)語涉及到上市前不良反應(yīng)監(jiān)測中經(jīng)常使用的一些重要概念，以下分別介紹ICH、GCP和WHO的定義，建議在上市前臨床試驗(yàn)中盡量使用ICH的定義。二、安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告 在新藥注冊和藥物臨床試驗(yàn)中，除關(guān)注有效性支持依據(jù)外，還需根據(jù)藥物上市前臨床不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ AE）的監(jiān)測與評價(jià)的特點(diǎn)，通過對其安全性數(shù)據(jù)的管理、報(bào)告、分析、總結(jié)及評價(jià)才能充分體現(xiàn)新藥特征，保證新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量。并且，臨床試驗(yàn)中如果對新藥的量效關(guān)系沒有進(jìn)行充分的探索，可能會(huì)增加安全性問題，因?yàn)檎f明書中推薦用劑量超過產(chǎn)品有效性所需要的量，可能通過劑量相關(guān)毒性增加對患者的風(fēng)險(xiǎn)，而不會(huì)獲益。暴露的病例數(shù)比較少； 4．入選多樣化的人群可以建立起具有廣泛人群代表性的安全性數(shù)據(jù)庫，有時(shí)候也包括臨床試驗(yàn)中經(jīng)常排除的患者，如老年人（特別是高齡老人）、有合并癥的患者、以及合并用藥的患者。 （3）不良事件的背景發(fā)生率比較高。甚至?xí)从吃趯淼乃幬锸褂谜f明書中,期望引起警惕。1. 陽性對照藥的價(jià)值取決于所關(guān)注的不良事件/不良反應(yīng) 申請人和研究者在為新藥的臨床計(jì)劃提出具體的臨床試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮下列要素，以利于對臨床計(jì)劃進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估。 由于在新藥臨床研發(fā)中樣本例數(shù)的合理估算是個(gè)復(fù)雜問題,涉及多種因素,作為新藥合理的臨床數(shù)據(jù)庫規(guī)模取決于對某個(gè)特定在研藥物產(chǎn)生影響的情況，包括前面所述的各種考慮。 臨床試驗(yàn)樣本量的確定與以下因素有關(guān)，即設(shè)計(jì)的類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)（測量指標(biāo)或分類指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等。并建議這1500例患者必須是在多次給藥的臨床研究中暴露于所研究藥物的患者，因?yàn)樵S多關(guān)注的不良事件，如肝毒性、血液系統(tǒng)毒性不良事件，在單劑給藥或非常短期的藥物暴露時(shí)不會(huì)出現(xiàn)。如果此類新藥的臨床前安全性評估或人體臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了有風(fēng)險(xiǎn)的信號，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)充分明確其風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下最好使用更大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)庫。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。 2006年以來國內(nèi)發(fā)生的“齊二藥”、“欣弗”“上海華聯(lián)（甲氨蝶呤）”、“廣州佰易（免疫球蛋白）”等一系列藥害事件, 反映出藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、報(bào)告、分析和評價(jià)的重要性。1999 年頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法(試行)》,標(biāo)志我國正式實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。 3. 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH) 二、國際上與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)的重要組織1. 世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心(UMC)WHO成員國由最初10個(gè)國家發(fā)展到目前70余個(gè)國家參加,主要職能是: ①收集藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告。針對安全性的主要問題，研發(fā)者的主要目標(biāo)應(yīng)集中在臨床前研究如何最好的預(yù)測臨床研究的結(jié)果，即提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)、動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，通過動(dòng)物試驗(yàn)以及體外試驗(yàn)的藥物警戒措施，盡可能的降低臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)?！? 在生物技術(shù)藥物方面，2004年11月,美國FDA批準(zhǔn)Biogen Idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那它珠單抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出現(xiàn)了一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)(進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病)和患者死亡,上市僅3個(gè)月就宣布從市場撤出并停止使用；另外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物英夫利昔單抗( infliximab) ,上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性,還可能出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少,引起嚴(yán)重感染危及生命或死亡，F(xiàn)DA要求企業(yè)對其說明書作出修改和加黑框警告。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在1960～1999年期間,全球已有121個(gè)處方藥,因安全性問題而撤離市場。 3. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測同時(shí)強(qiáng)化安全性監(jiān)管1962年,一些世界衛(wèi)生組織(WHO)成員國提出,WHO應(yīng)該制定一個(gè)國際合作計(jì)劃,在藥品安全性、有效性方面進(jìn)行經(jīng)常性的信息交流,以保護(hù)各國人民的用藥安全。一、楊煥2007年12月（一）國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展摘要：風(fēng)險(xiǎn)評估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。據(jù)評估, 中國每年約有5000萬人住院, 其中至少250萬人(20%)是因ADR住院, 50萬人是嚴(yán)重的ADR, 每年約死亡19萬人, 從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元?；前肤齽┦录l(fā)美國政府對其聯(lián)邦食品藥品法規(guī)修訂,強(qiáng)調(diào)藥品上市前必須進(jìn)行毒理研究,藥品生產(chǎn)者必須把安全性資料報(bào)告FDA進(jìn)行審批,由此全球開始關(guān)注藥品安全性問題。欲發(fā)揮這一體系的預(yù)期作用,取決于ADR監(jiān)測實(shí)踐中,ADR報(bào)告率的高低和報(bào)告的質(zhì)量。UMC的成立是ADR 監(jiān)測的又一個(gè)重要階段,它標(biāo)志著藥品ADR監(jiān)測國際合作的開始。 繼反應(yīng)停事件后,各國政府紛紛通過立法,完善藥品監(jiān)督管理措施,加強(qiáng)了對藥品安全性評價(jià)的規(guī)范和要求。FDA對于藥品緊急召回或暫停藥品生產(chǎn)銷售多是由于該藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題或出現(xiàn)安全性突發(fā)事件,當(dāng)藥品此類安全性隱患引起社會(huì)廣泛關(guān)注,并且該產(chǎn)品安全性信息不充分,不足以評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益比（利弊權(quán)衡）時(shí),則采取撤市（Withdrawal）方式以等待更多研究資料的結(jié)果。 4. 藥物警戒的開展和藥物流行病學(xué)的應(yīng)用1992年，法國藥物流行病學(xué)家Begaud正式給出藥物警戒的明確釋義：防止和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的所有方法不應(yīng)僅僅限于針對上市后的藥品，應(yīng)該包括上市前的臨床試驗(yàn)甚至于臨床前試驗(yàn)研究階段。 ④教育和培訓(xùn)。1987 年開始建立ADR報(bào)告制度,從1990年后制定了CIOMS 8種規(guī)范性文件。 ICH 由歐盟、美國、日本三方的藥品注冊和工業(yè)部門組成,主要的任務(wù)是協(xié)調(diào)三方在藥品注冊時(shí)的一些共同的規(guī)范性文件,以便數(shù)據(jù)共享和相互認(rèn)可。 2004年以衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合令的形式發(fā)布了法規(guī)性文件《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測管理辦法》,就ADR報(bào)告的管理體系,執(zhí)行主體、報(bào)告方式、報(bào)告范圍、報(bào)告時(shí)間與程序都作了具體而明晰的規(guī)定，推動(dòng)了我國藥物警戒的發(fā)展和藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件預(yù)警機(jī)制的建立。因?yàn)檫@類適應(yīng)證和疾病的范圍比較廣，例如從急性腦卒中到輕度頭痛都可以作為這種治療的目標(biāo)。此類要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足對創(chuàng)新性藥物（包括增加適應(yīng)癥、特殊劑型等）的有效性、特別是對新藥安全性特性認(rèn)知的基本需求。 附件3中對于治療用生物制品的病例數(shù)要求也與以上化學(xué)藥物一致，刪除了新藥原來臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)包括試驗(yàn)組和對照組的注解，還刪除了需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于200例的規(guī)定。臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)足夠大，以確保對所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。 審評中經(jīng)常見到國內(nèi)新藥（特別是創(chuàng)新藥）獲準(zhǔn)臨床批件進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，一路前行，按照法規(guī)最低病例數(shù)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，僅采取“做作業(yè)”的仿制藥研究模式。 新藥臨床有效性分析的樣本大小理應(yīng)由統(tǒng)計(jì)學(xué)估算來決定，但單純用統(tǒng)計(jì)學(xué)僅做有效性樣本量估算會(huì)存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議注冊申請人和臨床研究者加強(qiáng)以患者為中心和患者獲益為目的的責(zé)任意識(shí)，在研發(fā)計(jì)劃的早期通過合理的注冊管理程序與相關(guān)藥品管理機(jī)構(gòu)的審評部門進(jìn)行溝通，就安全性數(shù)據(jù)庫合理的規(guī)模大小進(jìn)行磋商。 一般情況下，發(fā)生罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)（如重度肝損傷或再生障礙性貧血等）一旦這些事件1)有明確記錄，并且2)沒有其他原因可以解釋，都被認(rèn)為是重要和有臨床意義的，因?yàn)檫@些罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)在任何規(guī)模的人群中預(yù)期發(fā)生率基本都為零，因此，一般這種嚴(yán)重不良事件都能得到合理的解釋，無論是否有對照組，都應(yīng)被看作是值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)信號。因此，對于決定一個(gè)新藥何時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長期對比性安全性研究，應(yīng)當(dāng)根據(jù)該產(chǎn)品將來的適應(yīng)癥，即說明書中所治療的目標(biāo)患者人群（如果嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較高，就更為有用），以及早期所進(jìn)行的臨床和臨床前安全性評價(jià)。 （2）（二）建立多樣化安全性數(shù)據(jù)庫 （三）貫穿整體臨床計(jì)劃的量效關(guān)系探索 目前，新藥II期臨床研究之后的研發(fā)過程中，普遍見到的是只針對1個(gè)劑量，也許是針對少數(shù)幾個(gè)劑量進(jìn)行研究。III期臨床試驗(yàn)中考察多個(gè)劑量的時(shí)候，選擇合理的劑量要依據(jù)以前的療效和安全性信息，包括早期的劑量范圍探索性研究。 上市前臨床研究中,由于在研的試驗(yàn)藥物的用藥劑量,療效等均未完全確定,因此任何劑量下出現(xiàn)的與藥物有關(guān)的、有害的且非期望的反應(yīng)都應(yīng)當(dāng)視為藥物不良反應(yīng),這與上市后的藥物不良反應(yīng)的定義(WHO) 有一定差異。 (4) 上市前臨床研究樣本量相對較小,患者受試范圍較窄,觀察時(shí)期有限,因此一些發(fā)生率較低或遲發(fā)的不良反應(yīng)難以觀察到。 對于新藥開發(fā)，在全球范圍內(nèi)采取一定的措施規(guī)范藥物臨床過程中所收集的各種安全性資料是非常重要和必要的，采用統(tǒng)一的定義和命名、統(tǒng)一的方法，是在這一領(lǐng)域建立統(tǒng)一GCP標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)和保證。 WHO: AE指的是在藥物治療過程中發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng),其與用藥間的必然因果關(guān)系尚待確定。 GCP:ADR指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。 ICH: SAE/SDR指的是在臨床研究過程中，發(fā)生非常顯著的藥物不良反應(yīng)可以足以導(dǎo)致藥物研發(fā)中的重大改變（如在劑量、人群、需要監(jiān)測、知情同意等方面的改變)，這類危及生命或功能的嚴(yán)重不良反應(yīng)必須立即向管理當(dāng)局匯報(bào)。 WHO : SAE/SDR 指與死亡、需住院診治、延長住院時(shí)間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)任何1例不良事件后,不管是否與試驗(yàn)用藥有關(guān),均應(yīng)在原始記錄中記錄并轉(zhuǎn)抄至病例報(bào)告中。 (4) 近期完成的動(dòng)物試驗(yàn)中安全性研究有重要發(fā)現(xiàn)的。對于研發(fā)中和上市后藥物發(fā)生非致命或不危及生命的其它嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件,應(yīng)在申請人首次獲悉后15日內(nèi)完成。 (3) 報(bào)告來源。 3）總結(jié)對已知的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。 關(guān)于臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)如何進(jìn)行總結(jié)與評價(jià)，自上世紀(jì)90年代ICH就相繼發(fā)布了藥品注冊的國際技術(shù)要求，如ICHE2/E3/E6/E9的內(nèi)容；國內(nèi)SFDA在2005年也相繼發(fā)布了《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，建議同時(shí)參考相關(guān)內(nèi)容。建議以圖表的方式對出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對患者個(gè)體數(shù)據(jù)列表；對重點(diǎn)關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。有時(shí)劑量用實(shí)際每日給予量，即累積劑量更合適，根據(jù)mg/kg或mg/m2為單位計(jì)算。需要時(shí)尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。每個(gè)分析中應(yīng)給出實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的正常值范圍。 藥物安全性評價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。 臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格按照GCP 要求進(jìn)行,不僅要將臨床試驗(yàn)中發(fā)生的所有不良事件記錄在病例報(bào)告表（CRF）上,且須將所有不良事件列表進(jìn)行相關(guān)性分析并對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià): (1) 檢查用藥情況(劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、患者數(shù)量等) 以判斷安全性程度。 根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，在臨床開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施中通過正確評價(jià)，通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。 綜上，每個(gè)臨床試驗(yàn)的安全性評價(jià)應(yīng)包括對所有不良事件的匯總和分析，對所有信息包括臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常進(jìn)行列表、分析、討論和評價(jià)。闡明對個(gè)體患者或針對人群治療時(shí)所獲的利益和需關(guān)注的安全性問題，以及今后進(jìn)一步研究的意