【正文】 闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需關(guān)注的安全性問題，以及今后進(jìn)一步研究的意義。 根據(jù)以往的經(jīng)驗，在臨床開發(fā)計劃的實施中通過正確評價，通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。 藥物安全性評價的常用統(tǒng)計指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。需要時尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。建議以圖表的方式對出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對患者個體數(shù)據(jù)列表；對重點關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。 (3) 報告來源。 (4) 近期完成的動物試驗中安全性研究有重要發(fā)現(xiàn)的。 WHO : SAE/SDR 指與死亡、需住院診治、延長住院時間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 GCP:ADR指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。 (4) 上市前臨床研究樣本量相對較小,患者受試范圍較窄,觀察時期有限,因此一些發(fā)生率較低或遲發(fā)的不良反應(yīng)難以觀察到。 III期臨床試驗中考察多個劑量的時候，選擇合理的劑量要依據(jù)以前的療效和安全性信息，包括早期的劑量范圍探索性研究。（三）貫穿整體臨床計劃的量效關(guān)系探索 目前，新藥II期臨床研究之后的研發(fā)過程中，普遍見到的是只針對1個劑量，也許是針對少數(shù)幾個劑量進(jìn)行研究。因此，對于決定一個新藥何時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長期對比性安全性研究，應(yīng)當(dāng)根據(jù)該產(chǎn)品將來的適應(yīng)癥，即說明書中所治療的目標(biāo)患者人群（如果嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較高，就更為有用），以及早期所進(jìn)行的臨床和臨床前安全性評價。 一般情況下，發(fā)生罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)（如重度肝損傷或再生障礙性貧血等）一旦這些事件1)有明確記錄，并且2)沒有其他原因可以解釋，都被認(rèn)為是重要和有臨床意義的，因為這些罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)在任何規(guī)模的人群中預(yù)期發(fā)生率基本都為零，因此，一般這種嚴(yán)重不良事件都能得到合理的解釋，無論是否有對照組，都應(yīng)被看作是值得關(guān)注的風(fēng)險信號。 新藥臨床有效性分析的樣本大小理應(yīng)由統(tǒng)計學(xué)估算來決定，但單純用統(tǒng)計學(xué)僅做有效性樣本量估算會存在安全性風(fēng)險。 附件3中對于治療用生物制品的病例數(shù)要求也與以上化學(xué)藥物一致，刪除了新藥原來臨床試驗的最低病例數(shù)包括試驗組和對照組的注解，還刪除了需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗的病例數(shù)不少于200例的規(guī)定。此類要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足對創(chuàng)新性藥物（包括增加適應(yīng)癥、特殊劑型等）的有效性、特別是對新藥安全性特性認(rèn)知的基本需求。 2004年以衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合令的形式發(fā)布了法規(guī)性文件《藥品不良反應(yīng)報告與監(jiān)測管理辦法》,就ADR報告的管理體系,執(zhí)行主體、報告方式、報告范圍、報告時間與程序都作了具體而明晰的規(guī)定，推動了我國藥物警戒的發(fā)展和藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件預(yù)警機制的建立。1987 年開始建立ADR報告制度,從1990年后制定了CIOMS 8種規(guī)范性文件。 4. 藥物警戒的開展和藥物流行病學(xué)的應(yīng)用 繼反應(yīng)停事件后,各國政府紛紛通過立法,完善藥品監(jiān)督管理措施,加強了對藥品安全性評價的規(guī)范和要求。欲發(fā)揮這一體系的預(yù)期作用,取決于ADR監(jiān)測實踐中,ADR報告率的高低和報告的質(zhì)量。據(jù)評估, 中國每年約有5000萬人住院, 其中至少250萬人(20%)是因ADR住院, 50萬人是嚴(yán)重的ADR, 每年約死亡19萬人, 從而增加醫(yī)藥費40億元。一、1962年,一些世界衛(wèi)生組織(WHO)成員國提出,WHO應(yīng)該制定一個國際合作計劃,在藥品安全性、有效性方面進(jìn)行經(jīng)常性的信息交流,以保護(hù)各國人民的用藥安全。 在生物技術(shù)藥物方面，2004年11月,美國FDA批準(zhǔn)Biogen Idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那它珠單抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出現(xiàn)了一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)(進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病)和患者死亡,上市僅3個月就宣布從市場撤出并停止使用；另外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物英夫利昔單抗( infliximab) ,上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性,還可能出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少,引起嚴(yán)重感染危及生命或死亡，F(xiàn)DA要求企業(yè)對其說明書作出修改和加黑框警告。　 針對安全性的主要問題，研發(fā)者的主要目標(biāo)應(yīng)集中在臨床前研究如何最好的預(yù)測臨床研究的結(jié)果，即提高體外與體內(nèi)試驗、動物與人體試驗的相關(guān)性，通過動物試驗以及體外試驗的藥物警戒措施，盡可能的降低臨床試驗中受試者的風(fēng)險。二、國際上與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)的重要組織1. 世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心(UMC)WHO成員國由最初10個國家發(fā)展到目前70余個國家參加,主要職能是: ①收集藥品不良反應(yīng)病例報告。 3. 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)1999 年頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法(試行)》,標(biāo)志我國正式實施藥品不良反應(yīng)報告制度。 2006年以來國內(nèi)發(fā)生的“齊二藥”、“欣弗”“上海華聯(lián)（甲氨蝶呤）”、“廣州佰易（免疫球蛋白）”等一系列藥害事件, 反映出藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、報告、分析和評價的重要性。如果此類新藥的臨床前安全性評估或人體臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了有風(fēng)險的信號，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)充分明確其風(fēng)險，這種情況下最好使用更大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)庫。 由于在新藥臨床研發(fā)中樣本例數(shù)的合理估算是個復(fù)雜問題,涉及多種因素,作為新藥合理的臨床數(shù)據(jù)庫規(guī)模取決于對某個特定在研藥物產(chǎn)生影響的情況，包括前面所述的各種考慮。 申請人和研究者在為新藥的臨床計劃提出具體的臨床試驗方案時應(yīng)當(dāng)考慮下列要素，以利于對臨床計劃進(jìn)行充分的風(fēng)險評估。甚至?xí)从吃趯淼乃幬锸褂谜f明書中,期望引起警惕。不良事件的背景發(fā)生率比較高。暴露的病例數(shù)比較少； 4．在新藥注冊和藥物臨床試驗中，除關(guān)注有效性支持依據(jù)外，還需根據(jù)藥物上市前臨床不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ AE）的監(jiān)測與評價的特點，通過對其安全性數(shù)據(jù)的管理、報告、分析、總結(jié)及評價才能充分體現(xiàn)新藥特征，保證新藥臨床試驗質(zhì)量。二、安全性數(shù)據(jù)的管理和報告 ICH所述的“藥物反應(yīng)（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關(guān)（不能排除相關(guān)性）。（Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction） 新藥的臨床試驗中必須運用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其它情況加速報告，如重要的醫(yī)學(xué)事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防發(fā)生如上之一的情況，通常也被視為是嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)。 在臨床試驗中,研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件時,應(yīng)進(jìn)行快速報告。標(biāo)準(zhǔn)化的報告中包括患者詳細(xì)資料、可疑藥物的相關(guān)資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應(yīng))、 報告人信息、申辦者和管理信息等。 2）描述可能影響臨床研究或項目進(jìn)展的新的安全性問題； 臨床試驗中受試者的用藥/暴露時間建議以藥物使用時間的平均數(shù)或中位數(shù)來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數(shù)來表示，同時應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數(shù)目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。無論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。 ，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問題。鄭青山，孫瑞元，陳志揚. 新藥臨床試驗最低例數(shù)規(guī)定的安全性評價. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2003；8：354355. 12.3)導(dǎo)致停藥。 國際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。后期的對照試驗是一個重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。 2. 不良事件的描述和分析 描述所發(fā)生的不良事件最簡單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說明書中最常用的一種指標(biāo)。 (3) 不良事件的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度。因此，必須有特殊的醫(yī)學(xué)或管理的標(biāo)準(zhǔn)來定義不良反應(yīng)，或者由它的嚴(yán)重性及提示的顯著、未預(yù)期的信息進(jìn)行定義，以決定和判斷藥物不良反應(yīng)是否需要加速報告。上市前藥物臨床試驗中的安全性評價作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。當(dāng)在II期臨床中未能確定1個劑量時，在對固定劑量的新藥進(jìn)行III期臨床試驗時應(yīng)當(dāng)對1個以上的劑量進(jìn)行考察，以便更好地確定產(chǎn)品暴露與對應(yīng)的臨床獲益/風(fēng)險之間的關(guān)系。 上市前安全性數(shù)據(jù)庫應(yīng)當(dāng)盡量包括多樣化的各種人群，特別是在III期臨床研究中要納入能充分代表藥物治療（適應(yīng)癥）所對應(yīng)的目標(biāo)人群。如果不良事件/不良反應(yīng)被認(rèn)為是所治療的疾病的表現(xiàn)或癥狀（如哮喘吸入治療中發(fā)生的哮喘急性加重）時，設(shè)置對照組就顯得特別重要。這樣的數(shù)據(jù)可以對不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較，利于準(zhǔn)確判斷不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生原因。本系列文章從技術(shù)評價角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險評估和風(fēng)險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。關(guān)鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊要求中均提到新藥要求進(jìn)行Ⅳ期不得少于2000例的臨床研究，但國內(nèi)上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗，特別是不存在國外上市的基礎(chǔ)或增加新適應(yīng)癥、給藥途徑等部分新藥。 經(jīng)再次修訂和2007年10月1日執(zhí)行的局第28號令《藥品注冊管理辦法》的附件中對注冊分類5強調(diào)了根據(jù)活性成份不同的注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗，病例數(shù)至少為100對或300例（試驗藥）；特殊注射劑如脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗。下面從統(tǒng)計學(xué)和安全性評價角度闡述對國內(nèi)現(xiàn)行注冊法規(guī)病例數(shù)的具體規(guī)定的理解。同理，當(dāng)新藥呈現(xiàn)出對某個人群或某些患者具有獨特、臨床上顯著的受益時，在批準(zhǔn)前對其風(fēng)險的確定程度比較小的情況也能接受。 一、上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模 盡管藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告是藥物警戒體系的重要組成部分，從長期的發(fā)展趨勢來看，對藥物安全性的監(jiān)測工作遠(yuǎn)不止于此，而是應(yīng)該在新藥開發(fā)早期就制定完整的一套風(fēng)險管理計劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個生命周期中；通過對上市前和上市后的藥物不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行分析評價和風(fēng)險評估，及時終止高危藥物的開發(fā)，保護(hù)受試者的權(quán)益；或必要時提出并發(fā)布預(yù)警信息，指導(dǎo)公眾安全用藥，最大程度的減少藥害事件的發(fā)生。截止到2002年12月底，31個省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，加上軍隊ADR 監(jiān)測中心，共有32個省級ADR監(jiān)測中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級ADR監(jiān)測機構(gòu)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)體系框架基本建成。 2. 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)其目的是指導(dǎo)非甾體抗炎藥謹(jǐn)慎和合理地使用,在保證治療效果的同時,將風(fēng)險降至最小。人們逐漸認(rèn)識到,不僅藥品上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評價,對上市后的藥品也應(yīng)進(jìn)行ADR監(jiān)測,至此各國開始實施ADR報告制度，這是人類對ADR認(rèn)識的一次飛躍。本系列文章從技術(shù)評價角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險評估和風(fēng)險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細(xì)胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經(jīng)病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進(jìn)行了上市前安全性評價,對新藥臨床應(yīng)用安全性有了基本認(rèn)識的情況下,仍然存在著臨床用藥風(fēng)險。在這之后FDA網(wǎng)站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計就開始著手。TGN412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國Northwick Park Hospital進(jìn)行的該藥首次人體臨床試驗中，全部六例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭