【正文】 闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需關(guān)注的安全性問題，以及今后進(jìn)一步研究的意義。 根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，在臨床開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施中通過正確評(píng)價(jià)，通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。 藥物安全性評(píng)價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。需要時(shí)尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。建議以圖表的方式對(duì)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對(duì)患者個(gè)體數(shù)據(jù)列表；對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。 (3) 報(bào)告來源。 (4) 近期完成的動(dòng)物試驗(yàn)中安全性研究有重要發(fā)現(xiàn)的。 WHO : SAE/SDR 指與死亡、需住院診治、延長(zhǎng)住院時(shí)間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 GCP:ADR指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。 (4) 上市前臨床研究樣本量相對(duì)較小,患者受試范圍較窄,觀察時(shí)期有限,因此一些發(fā)生率較低或遲發(fā)的不良反應(yīng)難以觀察到。 III期臨床試驗(yàn)中考察多個(gè)劑量的時(shí)候，選擇合理的劑量要依據(jù)以前的療效和安全性信息，包括早期的劑量范圍探索性研究。（三）貫穿整體臨床計(jì)劃的量效關(guān)系探索 目前，新藥II期臨床研究之后的研發(fā)過程中，普遍見到的是只針對(duì)1個(gè)劑量，也許是針對(duì)少數(shù)幾個(gè)劑量進(jìn)行研究。因此，對(duì)于決定一個(gè)新藥何時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長(zhǎng)期對(duì)比性安全性研究，應(yīng)當(dāng)根據(jù)該產(chǎn)品將來的適應(yīng)癥，即說明書中所治療的目標(biāo)患者人群（如果嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較高，就更為有用），以及早期所進(jìn)行的臨床和臨床前安全性評(píng)價(jià)。 一般情況下，發(fā)生罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)（如重度肝損傷或再生障礙性貧血等）一旦這些事件1)有明確記錄，并且2)沒有其他原因可以解釋，都被認(rèn)為是重要和有臨床意義的，因?yàn)檫@些罕見的嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)在任何規(guī)模的人群中預(yù)期發(fā)生率基本都為零，因此，一般這種嚴(yán)重不良事件都能得到合理的解釋，無(wú)論是否有對(duì)照組，都應(yīng)被看作是值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。 新藥臨床有效性分析的樣本大小理應(yīng)由統(tǒng)計(jì)學(xué)估算來決定，但單純用統(tǒng)計(jì)學(xué)僅做有效性樣本量估算會(huì)存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。 附件3中對(duì)于治療用生物制品的病例數(shù)要求也與以上化學(xué)藥物一致，刪除了新藥原來臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的注解，還刪除了需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于200例的規(guī)定。此類要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足對(duì)創(chuàng)新性藥物（包括增加適應(yīng)癥、特殊劑型等）的有效性、特別是對(duì)新藥安全性特性認(rèn)知的基本需求。 2004年以衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合令的形式發(fā)布了法規(guī)性文件《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》,就ADR報(bào)告的管理體系,執(zhí)行主體、報(bào)告方式、報(bào)告范圍、報(bào)告時(shí)間與程序都作了具體而明晰的規(guī)定，推動(dòng)了我國(guó)藥物警戒的發(fā)展和藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件預(yù)警機(jī)制的建立。1987 年開始建立ADR報(bào)告制度,從1990年后制定了CIOMS 8種規(guī)范性文件。 4. 藥物警戒的開展和藥物流行病學(xué)的應(yīng)用 繼反應(yīng)停事件后,各國(guó)政府紛紛通過立法,完善藥品監(jiān)督管理措施,加強(qiáng)了對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范和要求。欲發(fā)揮這一體系的預(yù)期作用,取決于ADR監(jiān)測(cè)實(shí)踐中,ADR報(bào)告率的高低和報(bào)告的質(zhì)量。據(jù)評(píng)估, 中國(guó)每年約有5000萬(wàn)人住院, 其中至少250萬(wàn)人(20%)是因ADR住院, 50萬(wàn)人是嚴(yán)重的ADR, 每年約死亡19萬(wàn)人, 從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億元。一、1962年,一些世界衛(wèi)生組織(WHO)成員國(guó)提出,WHO應(yīng)該制定一個(gè)國(guó)際合作計(jì)劃,在藥品安全性、有效性方面進(jìn)行經(jīng)常性的信息交流,以保護(hù)各國(guó)人民的用藥安全。 在生物技術(shù)藥物方面，2004年11月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Biogen Idec公司生產(chǎn)的一種治療多發(fā)性硬化癥的新藥那它珠單抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出現(xiàn)了一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)(進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病)和患者死亡,上市僅3個(gè)月就宣布從市場(chǎng)撤出并停止使用；另外治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物英夫利昔單抗( infliximab) ,上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝臟毒性,還可能出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血細(xì)胞減少,引起嚴(yán)重感染危及生命或死亡，F(xiàn)DA要求企業(yè)對(duì)其說明書作出修改和加黑框警告?！?針對(duì)安全性的主要問題，研發(fā)者的主要目標(biāo)應(yīng)集中在臨床前研究如何最好的預(yù)測(cè)臨床研究的結(jié)果，即提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)、動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，通過動(dòng)物試驗(yàn)以及體外試驗(yàn)的藥物警戒措施，盡可能的降低臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)。二、國(guó)際上與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)的重要組織1. 世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心(UMC)WHO成員國(guó)由最初10個(gè)國(guó)家發(fā)展到目前70余個(gè)國(guó)家參加,主要職能是: ①收集藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告。 3. 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)1999 年頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法(試行)》,標(biāo)志我國(guó)正式實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。 2006年以來國(guó)內(nèi)發(fā)生的“齊二藥”、“欣弗”“上海華聯(lián)（甲氨蝶呤）”、“廣州佰易（免疫球蛋白）”等一系列藥害事件, 反映出藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、報(bào)告、分析和評(píng)價(jià)的重要性。如果此類新藥的臨床前安全性評(píng)估或人體臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了有風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)充分明確其風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下最好使用更大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。 由于在新藥臨床研發(fā)中樣本例數(shù)的合理估算是個(gè)復(fù)雜問題,涉及多種因素,作為新藥合理的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)規(guī)模取決于對(duì)某個(gè)特定在研藥物產(chǎn)生影響的情況，包括前面所述的各種考慮。 申請(qǐng)人和研究者在為新藥的臨床計(jì)劃提出具體的臨床試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮下列要素，以利于對(duì)臨床計(jì)劃進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。甚至?xí)从吃趯淼乃幬锸褂谜f明書中,期望引起警惕。不良事件的背景發(fā)生率比較高。暴露的病例數(shù)比較少； 4．在新藥注冊(cè)和藥物臨床試驗(yàn)中，除關(guān)注有效性支持依據(jù)外，還需根據(jù)藥物上市前臨床不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ AE）的監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)的特點(diǎn)，通過對(duì)其安全性數(shù)據(jù)的管理、報(bào)告、分析、總結(jié)及評(píng)價(jià)才能充分體現(xiàn)新藥特征，保證新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量。二、安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告 ICH所述的“藥物反應(yīng)（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關(guān)（不能排除相關(guān)性）。（Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction） 新藥的臨床試驗(yàn)中必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對(duì)其它情況加速報(bào)告，如重要的醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防發(fā)生如上之一的情況，通常也被視為是嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)。 在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件時(shí),應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。標(biāo)準(zhǔn)化的報(bào)告中包括患者詳細(xì)資料、可疑藥物的相關(guān)資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應(yīng))、 報(bào)告人信息、申辦者和管理信息等。 2）描述可能影響臨床研究或項(xiàng)目進(jìn)展的新的安全性問題； 臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露時(shí)間建議以藥物使用時(shí)間的平均數(shù)或中位數(shù)來表示，可以采用某特定時(shí)程有多少受試者數(shù)來表示，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數(shù)目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。無(wú)論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。 ，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長(zhǎng)期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問題。鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng). 新藥臨床試驗(yàn)最低例數(shù)規(guī)定的安全性評(píng)價(jià). 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2003；8：354355. 12.3)導(dǎo)致停藥。 國(guó)際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。后期的對(duì)照試驗(yàn)是一個(gè)重要的、以無(wú)偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。 2. 不良事件的描述和分析 描述所發(fā)生的不良事件最簡(jiǎn)單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說明書中最常用的一種指標(biāo)。 (3) 不良事件的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度。因此，必須有特殊的醫(yī)學(xué)或管理的標(biāo)準(zhǔn)來定義不良反應(yīng)，或者由它的嚴(yán)重性及提示的顯著、未預(yù)期的信息進(jìn)行定義，以決定和判斷藥物不良反應(yīng)是否需要加速報(bào)告。上市前藥物臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。當(dāng)在II期臨床中未能確定1個(gè)劑量時(shí)，在對(duì)固定劑量的新藥進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)1個(gè)以上的劑量進(jìn)行考察，以便更好地確定產(chǎn)品暴露與對(duì)應(yīng)的臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。 上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)當(dāng)盡量包括多樣化的各種人群，特別是在III期臨床研究中要納入能充分代表藥物治療（適應(yīng)癥）所對(duì)應(yīng)的目標(biāo)人群。如果不良事件/不良反應(yīng)被認(rèn)為是所治療的疾病的表現(xiàn)或癥狀（如哮喘吸入治療中發(fā)生的哮喘急性加重）時(shí)，設(shè)置對(duì)照組就顯得特別重要。這樣的數(shù)據(jù)可以對(duì)不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較，利于準(zhǔn)確判斷不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生原因。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。關(guān)鍵是雖然歷次法規(guī)的注冊(cè)要求中均提到新藥要求進(jìn)行Ⅳ期不得少于2000例的臨床研究，但國(guó)內(nèi)上市新藥很少考慮開展此期的臨床試驗(yàn)，特別是不存在國(guó)外上市的基礎(chǔ)或增加新適應(yīng)癥、給藥途徑等部分新藥。 經(jīng)再次修訂和2007年10月1日?qǐng)?zhí)行的局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》的附件中對(duì)注冊(cè)分類5強(qiáng)調(diào)了根據(jù)活性成份不同的注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100對(duì)或300例（試驗(yàn)藥）；特殊注射劑如脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。下面從統(tǒng)計(jì)學(xué)和安全性評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)病例數(shù)的具體規(guī)定的理解。同理，當(dāng)新藥呈現(xiàn)出對(duì)某個(gè)人群或某些患者具有獨(dú)特、臨床上顯著的受益時(shí)，在批準(zhǔn)前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的確定程度比較小的情況也能接受。 一、上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模 盡管藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告是藥物警戒體系的重要組成部分，從長(zhǎng)期的發(fā)展趨勢(shì)來看，對(duì)藥物安全性的監(jiān)測(cè)工作遠(yuǎn)不止于此，而是應(yīng)該在新藥開發(fā)早期就制定完整的一套風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個(gè)生命周期中；通過對(duì)上市前和上市后的藥物不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)終止高危藥物的開發(fā)，保護(hù)受試者的權(quán)益；或必要時(shí)提出并發(fā)布預(yù)警信息，指導(dǎo)公眾安全用藥，最大程度的減少藥害事件的發(fā)生。截止到2002年12月底，31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，加上軍隊(duì)ADR 監(jiān)測(cè)中心，共有32個(gè)省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)體系框架基本建成。 2. 國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)其目的是指導(dǎo)非甾體抗炎藥謹(jǐn)慎和合理地使用,在保證治療效果的同時(shí),將風(fēng)險(xiǎn)降至最小。人們逐漸認(rèn)識(shí)到,不僅藥品上市前要進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià),對(duì)上市后的藥品也應(yīng)進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè),至此各國(guó)開始實(shí)施ADR報(bào)告制度，這是人類對(duì)ADR認(rèn)識(shí)的一次飛躍。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。此后還有異丙腎上腺素噴劑引起致命性心律失常、氨基比林引起粒細(xì)胞減少、氯碘羥喹引起急性脊髓視神經(jīng)病變、己烯雌酚引起下一代少女陰道癌、氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血等，這些事件也說明,即使按法規(guī)要求進(jìn)行了上市前安全性評(píng)價(jià),對(duì)新藥臨床應(yīng)用安全性有了基本認(rèn)識(shí)的情況下,仍然存在著臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。在這之后FDA網(wǎng)站上不斷發(fā)布了許多藥品的安全警告。這一定義說明，藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計(jì)就開始著手。TGN412為擬開發(fā)用于治療白血病和自身免疫疾病的靜脈注射用單抗藥物，在英國(guó)Northwick Park Hospital進(jìn)行的該藥首次人體臨床試驗(yàn)中，全部六例受試者都出現(xiàn)嚴(yán)重的多器官衰竭