【正文】 特征限制了提供關(guān)于暴露效應(yīng)關(guān)系方面確鑿數(shù)據(jù)的能力，或不能為確定III期臨床研究選擇的劑量提供充分的支持。此種情形下，F(xiàn)DA建議申請人與相應(yīng)的評審部門舉行臨床II期末的會議可能非常有益。 上市前的臨床試驗是對藥物的有效性、安全性進(jìn)行科學(xué)的評價,是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié),為國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)其生產(chǎn)上市提供依據(jù)。 ICH通過CIOMS1和CIOMS2工作組對上市后的藥品加速報告和定期更新安全報告進(jìn)行總結(jié)，1994年就發(fā)布了ICH E2A藥品注冊的國際技術(shù)要求，這些技術(shù)要求適用于新藥在研發(fā)中不同階段，在不同國家上市前的安全性資料的管理、報告和評價，并且上市前和上市后的臨床安全性信息是彼此緊密相關(guān)的。 1）不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience） ICH: AE指的是發(fā)生在藥物臨床研究受試者或患者中的任何醫(yī)療不利事件。 WHO:ADR指的是合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或者意外的有害反應(yīng)。 對于已上市的藥品，上市后ADR的定義已被廣泛接受，并已在1972年WHO技術(shù)報告中描述如下：在人體上使用正常劑量來預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生理功能時出現(xiàn)的有害和未預(yù)期的藥品反應(yīng)。 3）未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse Drug Reaction） 預(yù)期的藥物不良反應(yīng)是相對于未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的概念。不良事件記錄應(yīng)包括: (1) 不良事件所有相關(guān)癥狀的描述。 不良事件應(yīng)予追蹤觀察其隨訪的情況、不良事件的變化情況等,并應(yīng)記錄在原始文檔中,包括實(shí)驗室檢查 (如X線檢查、心電圖等) 和檢驗結(jié)果報告單。 美國、歐盟與ICH要求基本一致,日本不完全與ICH的要求相同。(4) 嚴(yán)重且非預(yù)期事件或結(jié)果。 2007年10月在日本橫濱ICH提出臨床研究中藥物警戒方面新的議題，使用 CIOMS VII中的概念和提議，即將研發(fā)階段安全性信息更新報告（DSUR）作為ICH E2F注冊的國際技術(shù)要求，申請人向藥監(jiān)部門保證對藥物臨床研究進(jìn)行安全性監(jiān)測，并提供簡明的安全性文件，與上市后的定期安全性更新報告（PSUR）相似，對所有臨床研究或藥物、疫苗及生物制品研發(fā)項目相關(guān)的安全性信息出具年度總結(jié)和報告。 2．藥物警戒前瞻計劃（Prospective Planning of Pharmacovigilance） 在ICH E2E國際技術(shù)要求中指出藥物警戒活動計劃應(yīng)貫穿在藥物的整個生命周期中；藥物警戒以科學(xué)為基礎(chǔ)，為風(fēng)險評價與管理提供方法；藥物警戒要求藥監(jiān)部門和企業(yè)之間有效合作與透明溝通。 一、安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)和分析受試藥和對照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報告。同時暴露于不同劑量下的患者可根據(jù)年齡、性別、種族或其他情況進(jìn)一步分組。 每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報告的重要不良事件應(yīng)單獨(dú)羅列進(jìn)行總結(jié)和分析，需要特別關(guān)注死亡、其他危重或重度不良事件，內(nèi)容還應(yīng)包括可相關(guān)的實(shí)驗室檢查、生命體征及體檢的異常結(jié)果。 根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關(guān)的異常外，對有臨床意義的實(shí)驗室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。當(dāng)試驗時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析計算累計不良事件發(fā)生率。 (2) 需注意對常見的不良事件和實(shí)驗室檢查異常進(jìn)行鑒別分析,以判斷影響不良反應(yīng)/不良事件的因素。雖然FDA認(rèn)為在所有的新藥申請中要解決這些方面的問題是非常重要的，但妥善解決所有這些問題也不一定都要獲取額外的數(shù)據(jù)，或者進(jìn)行專門的研究，但對于心臟QT/QTc間期這些問題，一般建議均需進(jìn)行專門的臨床前和臨床研究,詳見ICHE14中的國際技術(shù)要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價）。重點(diǎn)關(guān)注1)導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整。 總之，一個藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過風(fēng)險/獲益的綜合評價來確定。 陳冠容，重視藥物警戒，醫(yī)藥導(dǎo)報，2005年；10：961－962 ，國際上創(chuàng)新藥進(jìn)入首次人體試驗前安全性風(fēng)險控制的新動向，CDE電子刊物， 17．SFDA（CDE）:《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005年發(fā)布 18．SFDA（CDE）:《化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005年發(fā)布16 / 16。最后結(jié)合藥物有效性的結(jié)果，討論并權(quán)衡受試藥物的獲益和風(fēng)險。 對以上NDAs和BLAs特有的安全問題進(jìn)行評價時，建議申請人通過合理的注冊管理程序與藥品管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)的審評人員一起討論。 三、臨床試驗中特別關(guān)注和需要評價的安全性問題 針對在臨床研究計劃中特別需要關(guān)注的安全性問題，參考近年美國FDA和歐盟EMEA指南中對于新藥上市前申報（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴(yán)重不良反應(yīng)問題已作為所有新藥申請的重要部分內(nèi)容： ； ； ； ； ； 。實(shí)驗室應(yīng)提供檢查指標(biāo)的度量單位以及參考值范圍，毒性等級也必須事先確定，并說明其合理性。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應(yīng)盡可能全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、處理措施、持續(xù)的時間、轉(zhuǎn)歸以及藥物劑量與試驗用藥物的關(guān)系。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計表，包括實(shí)驗室檢查出現(xiàn)異?；虍惓Ｖ颠_(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。 分析時需要比較受試組和對照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，如輕、中、重度)及因果判斷分類進(jìn)行。試驗的總結(jié)報告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結(jié)合起來表示（劑量時間），如在一個普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時間(至少1個月)的患者數(shù)。 所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。DSUR的主要目標(biāo)： (2) 可疑藥物名稱。 ICH 要求研發(fā)中的新藥發(fā)生致命的或危及生命的非預(yù)期藥物不良反應(yīng),申請人在首次獲悉報告病例后應(yīng)盡快告知管理部門(如通過電話、傳真或書面材料) ,最遲不超過7日,繼后8日內(nèi)作出盡可能完整的報告。 (3) 對患者有重要危害,如藥物用于治療威脅生命的疾病時缺乏療效。 上市前臨床試驗中需要每個研究者在試驗各階段仔細(xì)觀察與詳細(xì)記錄試驗期間出現(xiàn)的不良事件,如果懷疑與藥物有關(guān)(ADR) ,并且是嚴(yán)重威脅生命和功能的嚴(yán)重不良反應(yīng),必須迅速向相關(guān)管理部門報告。 (2) 藥物不良反應(yīng)定義有所不同。 GCP中的臨床試驗方案、研究者職責(zé)、申辦者職責(zé)、監(jiān)查員的職責(zé)、記錄與報告等章節(jié)都包含對安全性數(shù)據(jù)收集和管理（即藥物不良反應(yīng)監(jiān)測）的具體要求，可見對藥物安全性評價的要求貫穿整個GCP的實(shí)施中。最后，在有臨床意義終點(diǎn)的后期臨床試驗中證明量效關(guān)系有助于對療效的評價，因為針對療效的劑量排序是很有說服力的證明有效性的證據(jù)。雖然有些III期有效性研究可能針對的是某些人口統(tǒng)計學(xué)特征或疾病特征（比較窄的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)）人群，但總體上III期研究應(yīng)當(dāng)包括大量來自限制條件不多的人群數(shù)據(jù)。此類研究可以表明那種公認(rèn)治療的安全性特征大體上是否與新療法相似，或者明確兩者是否存在顯著性的差異。使用安慰劑有助于了解和闡明實(shí)際是哪種藥物引起的不良事件。要確定上述原則和法規(guī)要求對具體的某個產(chǎn)品的開發(fā)計劃是否合適，具體的臨床研究計劃怎樣妥善解決需要考慮的安全性問題，這就要求根據(jù)具體情況進(jìn)行分析評價和利弊權(quán)衡。從安全性評價的角度，首先要解決樣本量的問題，即多大的樣本量才能使發(fā)現(xiàn)某種不良反應(yīng)（ADR）的概率（Probability）可以滿足臨床醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的要求，2005年5月SFDA發(fā)布的《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求每個臨床試驗的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。屬注冊分類5的，除口服固體制劑可以進(jìn)行生物等效性試驗外，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。 在2002年以前，國內(nèi)申報的新藥多屬于“仿制”國內(nèi)外上市的藥物，當(dāng)時法規(guī)中的最高要求是進(jìn)行樣本量僅60對或100對的臨床試驗，屬于主要在療效上進(jìn)行驗證的臨床試驗，對于樣本量較大的臨床試驗如預(yù)防性生物制品也都是在上市后進(jìn)行的。 二、如何理解現(xiàn)行注冊法規(guī)的樣本量規(guī)定 2. 對于擬開發(fā)短期使用或急性期使用的新藥（治療持續(xù)時間或累計用藥時間不足6個月），對于此類藥物臨床安全性數(shù)據(jù)庫中目標(biāo)人群的規(guī)模難以提供一般性的指導(dǎo)意見。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測制度建設(shè)滯后, 帶來的不良后果首先是影響百姓安全用藥；其次影響醫(yī)患關(guān)系和新藥的研發(fā)；藥物不良反應(yīng)報告制度也是建立藥品召回制度的前提條件，目前,我國正著手實(shí)施藥品召回制度（《藥品召回管理辦法》正在征求意見中，2007年）, 其瓶頸就在于我國的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測體系不夠完善, 有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報告率太低, 無法形成召回決策的依據(jù)。 三、我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的開展其主要工作目標(biāo)為發(fā)起和促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際活動,保持與聯(lián)合國及其分支機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系,并為國際生物醫(yī)學(xué)團(tuán)體的學(xué)術(shù)研究和科學(xué)利益服務(wù)。 ③信息反饋。但此后為了吸取TGN412事件的教訓(xùn)，降低首次人體臨床研究中安全性風(fēng)險，EMEA立即又組織起草了甄別和降低研究用藥物（IND）首次人體臨床試驗風(fēng)險的策略指導(dǎo)原則（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRSTIN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）, 詳細(xì)介紹了如何通過非臨床評價（藥物質(zhì)量控制和臨床前藥理毒理評價）和臨床評價來控制首次人體試驗的安全性風(fēng)險的主要思路和對策。藥物警戒的范圍已從一般化學(xué)藥品擴(kuò)展到生物制品、疫苗、血液制品、傳統(tǒng)中草藥及醫(yī)療器械等。1974年，法國科學(xué)家首次提出藥物警戒這一概念。 FDA對藥品可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)增加說明書中黑框警告的方式是相當(dāng)常見的風(fēng)險管理措施,警告的目的是讓醫(yī)師和公眾知情,按照說明書結(jié)合黑框警告來使用盡量避免可能出現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險，屬于風(fēng)險管理中風(fēng)險最小化的手段之一。當(dāng)風(fēng)險大于獲益時,采取從市場上撤消或召回、限制使用或修改說明書(標(biāo)簽)和黑框警告等風(fēng)險控制措施。1970年遷日內(nèi)瓦更名“世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測中心(WHO Drug Monitoring Centre) ”,1978 年再遷瑞典烏普薩拉更名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”, 簡稱烏普薩拉中心(UMC) 。 ADR的報告和監(jiān)測,國際上通稱為ADR志愿報告系統(tǒng)(spontaneous reporting system)。20世紀(jì)典型的重大藥害事件有30年代的磺胺酏劑事件和60年代的沙利度胺(反應(yīng)停)事件。但藥品具有兩重性,一方面可以防病治病,促進(jìn)患者生理機(jī)能的恢復(fù),另一方面也可能引起危害人體的藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR），同時給社會、家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 20世紀(jì)是藥物蓬勃發(fā)展的時期, 隨著30年代青霉素的開發(fā)，各類新藥層出不窮,藥品作為防治與診斷疾病的重要手段,在保障人類健康方面發(fā)揮著越來越重要的作用。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展史的重要階段1. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和報告制度的形成在新藥發(fā)展史上,由于當(dāng)時藥物臨床前藥理學(xué)/毒理學(xué)研究及臨床研究的認(rèn)識水平的局限性和藥品監(jiān)管系統(tǒng)不盡完善,造成臨床應(yīng)用中出現(xiàn)患者中毒,致殘,甚至死亡的現(xiàn)象。WHO于1968年制定了國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃, 并成立WHO協(xié)作組。 發(fā)達(dá)國家如美國FDA對于藥品安全性監(jiān)管有一套嚴(yán)密的工作程序,它要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、零售藥房、私人診所等對出現(xiàn)的ADR, 均要報告FDA 藥物安全辦公室(ODS),FDA對于出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品,要求進(jìn)行風(fēng)險評價和利弊權(quán)衡。藥物流行病學(xué)這門學(xué)科的形成,起源于藥物警戒的開展，藥物警戒又屬于藥物流行病學(xué)的分支學(xué)科。 在2002年，WHO進(jìn)一步完善了藥物警戒的定義：藥物警戒是有關(guān)藥物不良反應(yīng)的檢出、評價、認(rèn)知和防范以及任何其他藥物相關(guān)問題的一系列科學(xué)與活動，它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會學(xué)相關(guān)。 雖然歐盟在2005年11