【正文】 S) CIOMS是由WHO和聯(lián)合國教科文組織于1949年建立的非營利性國際組織。其主要工作目標(biāo)為發(fā)起和促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際活動(dòng),保持與聯(lián)合國及其分支機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系,并為國際生物醫(yī)學(xué)團(tuán)體的學(xué)術(shù)研究和科學(xué)利益服務(wù)。1987 年開始建立ADR報(bào)告制度,從1990年后制定了CIOMS 8種規(guī)范性文件。它的整個(gè)報(bào)告體系從ADR定義、報(bào)告表設(shè)計(jì)及工作程序與WHO的合作計(jì)劃都有所區(qū)別。它不僅收集有一定因果關(guān)系的ADR和沒有明顯因果關(guān)系的不良事件（AE），還收集正常用法用量下的ADR和超劑量用藥、藥物誤用、藥物濫用情況下的AE。其中主要收集嚴(yán)重、新發(fā)的ADR ,對(duì)其它的藥物AE只作一般性要求。并且規(guī)定制藥企業(yè)進(jìn)行報(bào)告,強(qiáng)調(diào)藥物與ADE之間的因果關(guān)系分析如藥物流行病學(xué)調(diào)查研究,還主張強(qiáng)化對(duì)藥品進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。 3. 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH) ICH 由歐盟、美國、日本三方的藥品注冊(cè)和工業(yè)部門組成,主要的任務(wù)是協(xié)調(diào)三方在藥品注冊(cè)時(shí)的一些共同的規(guī)范性文件,以便數(shù)據(jù)共享和相互認(rèn)可。目前在已形成的56個(gè)規(guī)范性文件中有21個(gè)文件涉及到ADR/ADE ,其中E2a 、E2b 、E2c 、E6 、E1M1 、M2 M3等文件都涉及到藥品安全性評(píng)價(jià)和術(shù)語等。并且對(duì)嚴(yán)重ADR/ADE ,快速報(bào)告等概念及程序作了要求,其大量工作得到了WHO的認(rèn)可，ICH對(duì)于藥品注冊(cè)的國際技術(shù)要求大多數(shù)來自CIOMS工作組的建議。 此外,還有其它國際組織,如歐盟專利藥品委員會(huì)(CPMP) 、歐洲藥品監(jiān)測(cè)學(xué)會(huì)( ESOP) 、國際藥物流行病學(xué)會(huì)( ISPE) 、藥品信息學(xué)會(huì)(DIA) 等也開展了ADR 監(jiān)測(cè)工作。 三、我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的開展 我國的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)于20世紀(jì)80年代末期開始進(jìn)行試點(diǎn)，此后衛(wèi)生部在中國藥品生物制品檢定所成立了“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”，并開展了相應(yīng)的工作。1998年3月，我國正式加入了WHO國際藥品監(jiān)測(cè)合作中心并成為第68個(gè)成員國。1998年4月，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立以后，組建了專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)——國家藥品再評(píng)價(jià)中心（CDR），使得我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作進(jìn)入了快速發(fā)展階段。1999 年頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法(試行)》,標(biāo)志我國正式實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。2001年11月,國家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立。截止到2002年12月底，31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市均成立了本地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，加上軍隊(duì)ADR 監(jiān)測(cè)中心，共有32個(gè)省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心，并且50%以上的省、自治區(qū)、直轄市還成立了本地區(qū)的二級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)體系框架基本建成。其間，2001年建成覆蓋全國的國家ADR監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這為中國的ADR的監(jiān)測(cè)工作提供了現(xiàn)代化的管理手段。 2004年以衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合令的形式發(fā)布了法規(guī)性文件《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》,就ADR報(bào)告的管理體系,執(zhí)行主體、報(bào)告方式、報(bào)告范圍、報(bào)告時(shí)間與程序都作了具體而明晰的規(guī)定，推動(dòng)了我國藥物警戒的發(fā)展和藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件預(yù)警機(jī)制的建立。上述辦法中第24條規(guī)定了對(duì)各地上報(bào)的藥品不良反應(yīng),經(jīng)CDR分析評(píng)價(jià)后,由SFDA采取責(zé)令修改藥品說明書,暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施,對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重或者其他原因危害人體健康的藥品,應(yīng)當(dāng)撤消該藥品的批準(zhǔn)證明文件,并予公布。 2006年以來國內(nèi)發(fā)生的“齊二藥”、“欣弗”“上海華聯(lián)（甲氨蝶呤）”、“廣州佰易（免疫球蛋白）”等一系列藥害事件, 反映出藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、報(bào)告、分析和評(píng)價(jià)的重要性。近年已經(jīng)陸續(xù)暴露出建立藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度以來存在的諸多問題: 報(bào)告數(shù)量少、評(píng)價(jià)機(jī)制滯后、監(jiān)管制度不完善。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度建設(shè)滯后, 帶來的不良后果首先是影響百姓安全用藥；其次影響醫(yī)患關(guān)系和新藥的研發(fā)；藥物不良反應(yīng)報(bào)告制度也是建立藥品召回制度的前提條件，目前,我國正著手實(shí)施藥品召回制度（《藥品召回管理辦法》正在征求意見中，2007年）, 其瓶頸就在于我國的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不夠完善, 有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)告率太低, 無法形成召回決策的依據(jù)。 盡管藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告是藥物警戒體系的重要組成部分，從長期的發(fā)展趨勢(shì)來看，對(duì)藥物安全性的監(jiān)測(cè)工作遠(yuǎn)不止于此，而是應(yīng)該在新藥開發(fā)早期就制定完整的一套風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個(gè)生命周期中；通過對(duì)上市前和上市后的藥物不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)終止高危藥物的開發(fā)，保護(hù)受試者的權(quán)益；或必要時(shí)提出并發(fā)布預(yù)警信息，指導(dǎo)公眾安全用藥，最大程度的減少藥害事件的發(fā)生。（二）上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。 任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估涉及數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是確保有充足數(shù)量的患者納入臨床研究，即安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指所進(jìn)行的評(píng)估是否合理，是否納入和覆蓋了合適的所研究人群（目標(biāo)人群），以及分析結(jié)果的方式。 本文主要針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的數(shù)量（上市前安全性數(shù)據(jù)庫）問題進(jìn)行闡述。 一、上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模 雖然注冊(cè)批準(zhǔn)前的臨床數(shù)據(jù)庫都不可能有很大的規(guī)模，不能檢出藥品在整個(gè)人群中上市之后可能發(fā)生的所有安全性問題，但批準(zhǔn)前的安全性數(shù)據(jù)庫越大越全面，則在開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)和識(shí)別嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)的可能性就越大。 支持一個(gè)新藥上市的安全性數(shù)據(jù)庫規(guī)模多大才合適，這取決于針對(duì)新產(chǎn)品特有的諸多因素，包括：1）創(chuàng)新性。即新產(chǎn)品是否體現(xiàn)一種新療法，或者是否與現(xiàn)有的治療相似；2）目前是否有其他替代的治療方法，與新產(chǎn)品相比那些替代治療方法的相對(duì)安全性如何；3）擬治療的目標(biāo)人群和適應(yīng)癥；4）擬使用的用藥療程等?；贔DA《上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》指南，對(duì)以下幾種情況應(yīng)分別進(jìn)行考慮： 1. 對(duì)于擬開發(fā)用于威脅生命疾病的新藥，特別是目前尚無令人滿意治療的情況下，其安全性數(shù)據(jù)庫通常比那些擬用于治療非危及生命疾病的那些新藥的安全性數(shù)據(jù)庫要小。如果此類新藥的臨床前安全性評(píng)估或人體臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了有風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)，需要有更多的臨床數(shù)據(jù)充分明確其風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下最好使用更大規(guī)模的安全性數(shù)據(jù)庫。批準(zhǔn)前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模多大才合理，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)人與相關(guān)的藥品管理機(jī)構(gòu)的審評(píng)部門進(jìn)行具體討論，就臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)達(dá)成一致意見，其目的是這種試驗(yàn)要能夠提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)，可以支持產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市。 2. 對(duì)于擬開發(fā)短期使用或急性期使用的新藥（治療持續(xù)時(shí)間或累計(jì)用藥時(shí)間不足6個(gè)月），對(duì)于此類藥物臨床安全性數(shù)據(jù)庫中目標(biāo)人群的規(guī)模難以提供一般性的指導(dǎo)意見。因?yàn)檫@類適應(yīng)證和疾病的范圍比較廣，例如從急性腦卒中到輕度頭痛都可以作為這種治療的目標(biāo)。因此FDA建議申請(qǐng)人就此類產(chǎn)品安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模問題與相關(guān)的審評(píng)部門進(jìn)行討論，就具體問題進(jìn)行具體分析。 由于擬用于威脅生命疾病和嚴(yán)重消耗性疾病的新藥，只需相對(duì)較小的安全性數(shù)據(jù)庫就能獲得批準(zhǔn)，但相對(duì)來講其不良反應(yīng)的不確定性就會(huì)一直較大。同理，當(dāng)新藥呈現(xiàn)出對(duì)某個(gè)人群或某些患者具有獨(dú)特、臨床上顯著的受益時(shí)，在批準(zhǔn)前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的確定程度比較小的情況也能接受。 （連續(xù)治療6個(gè)月或6個(gè)月以上，或者反復(fù)間斷治療累計(jì)療程≥6個(gè)月）的新藥，ICH和FDA均一致建議，要有1500例左右的患者暴露于受試藥物，其中需使用6個(gè)月的患者至少300～600例，需使用1年的患者至少100例。并建議這1500例患者必須是在多次給藥的臨床研究中暴露于所研究藥物的患者，因?yàn)樵S多關(guān)注的不良事件，如肝毒性、血液系統(tǒng)毒性不良事件，在單劑給藥或非常短期的藥物暴露時(shí)不會(huì)出現(xiàn)。并且，300～600例暴露6個(gè)月的患者和100例暴露1年的患者應(yīng)當(dāng)是使用有臨床意義的相關(guān)劑量，例如，一般在治療范圍內(nèi)的劑量。 關(guān)于安全性數(shù)據(jù)庫可能需要大于1500例患者的情況詳見筆者撰寫的電子刊物《從技術(shù)審評(píng)角度談長期治療用藥物的臨床安全性評(píng)價(jià)》。 需注意，臨床開發(fā)過程中，有些患者的暴露劑量高于最終申報(bào)上市的劑量，這些患者的數(shù)據(jù)對(duì)于安全性評(píng)價(jià)很有幫助，應(yīng)當(dāng)看作是相關(guān)安全性數(shù)據(jù)庫中的重要組成部分。 二、如何理解現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)的樣本量規(guī)定 對(duì)于期望在國內(nèi)申報(bào)上市或進(jìn)口注冊(cè)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新藥來說，關(guān)于如何確定臨床試驗(yàn)的樣本量是個(gè)敏感而又特別關(guān)心的話題，也是在新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中首先會(huì)遇到解決的問題。下面從統(tǒng)計(jì)學(xué)和安全性評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)國內(nèi)現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)病例數(shù)的具體規(guī)定的理解。 1. 國內(nèi)注冊(cè)法規(guī)病例數(shù)規(guī)定 在2002年以前，國內(nèi)申報(bào)的新藥多屬于“仿制”國內(nèi)外上市的藥物，當(dāng)時(shí)法規(guī)中的最高要求是進(jìn)行樣本量僅60對(duì)或100對(duì)的臨床試驗(yàn)，屬于主要在療效上進(jìn)行驗(yàn)證的臨床試驗(yàn)，對(duì)于樣本量較大的臨床試驗(yàn)如預(yù)防性生物制品也都是在上市后進(jìn)行的。此類要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足對(duì)創(chuàng)新性藥物（包括增加適應(yīng)癥、特殊劑型等）的有效性、特別是對(duì)新藥安全性特性認(rèn)知的基本需求。2002年以來我國藥品管理機(jī)構(gòu)SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）和局第17號(hào)令正式發(fā)布的附件2中，關(guān)于化藥臨床試驗(yàn)要求部分對(duì)于注冊(cè)分類1和2要求臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；其中臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組的最低病例數(shù)要求：I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例；對(duì)于注冊(cè)分類3和4應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；對(duì)于避孕藥有單獨(dú)更高的要求。屬注冊(cè)分類5的，除口服固體制劑可以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)外，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。 經(jīng)再次修訂和2007年10月1日?qǐng)?zhí)行的局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》的附件中對(duì)注冊(cè)分類5強(qiáng)調(diào)了根據(jù)活性成份不同的注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)至少為100對(duì)或300例（試驗(yàn)藥）；特殊注射劑如脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于注冊(cè)分類6需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的藥物，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行病例數(shù)至少為100對(duì)臨床試驗(yàn)。 附件3中對(duì)于治療用生物制品的病例數(shù)要求也與以上化學(xué)藥物一致，刪除了新藥原來臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)包括試驗(yàn)組和對(duì)照組的注解，還刪除了需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于200例的規(guī)定。對(duì)于預(yù)防性用生物制品也要求臨床試驗(yàn)的受試者數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者數(shù)的要求，此次強(qiáng)調(diào)了試驗(yàn)組最低樣本量的要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例，并增加了對(duì)于首次申請(qǐng)?jiān)谥袊鲜械囊呙?，?yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)的規(guī)定。　　從我國近年逐步更新的法規(guī)要求（包括以上病例數(shù)要求）已經(jīng)體現(xiàn)出藥品管理當(dāng)局對(duì)新藥上市前風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)的加強(qiáng)。 2. 從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度解讀法規(guī)病例數(shù)的要求2005年5月SFDA發(fā)布的《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)足夠大，以確保對(duì)所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。樣本的大小通常以試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定，同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型等。 臨床試驗(yàn)樣本量的確定與以下因素有關(guān)，即設(shè)計(jì)的類型、主要指標(biāo)的性質(zhì)（測(cè)量指標(biāo)或分類指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等。 已有許多研究和文獻(xiàn)探討從有效性方面確定新藥臨床試驗(yàn)樣本含量的方法。但在國內(nèi)進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)時(shí)，經(jīng)常僅從統(tǒng)計(jì)學(xué)的有效性方面確定試驗(yàn)納入的樣本量（即病例數(shù)）；甚至僅滿足法規(guī)最低病例數(shù)要求，從不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)估算，更忽略了對(duì)安全性數(shù)據(jù)庫的考慮。 藥物臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)與有效性評(píng)價(jià)同等重要，臨床試驗(yàn)中需要多大的樣本量才能足以評(píng)價(jià)藥物的安全性是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常關(guān)注的一個(gè)問題。從安全性評(píng)價(jià)的角度，首先要