【正文】 expedited reporting，1994 8..ICH E2E ：Prospective Planning of Pharmacovigilance，2004 9.. EMEA/CHMP/96268/2005，GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，(2005年11月14日發(fā)布，11月20日生效). ，Drug Safety Wiley and Sons， 11.4)導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件；應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)性較高的患者或治療組。 ，中和抗體形成的發(fā)生率和后果，與結(jié)合抗體形成有關(guān)的發(fā)生潛在不良事件/不良反應(yīng)的可能性。WHO 采用6 級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 所有的安全性指標(biāo)在評(píng)價(jià)中都需十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。 為了說明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優(yōu)效性或等效性，可設(shè)計(jì)某些試驗(yàn)。 臨床報(bào)告中對(duì)臨床試驗(yàn)中受試藥物和對(duì)照藥物的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)按不良事件累及人體的器官系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與用藥的因果關(guān)系。 一般原則上要求，只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。 2004年11月ICH提出藥物警戒計(jì)劃（Pharmacovigilance Planning，PVP)作為ICH E2E國際技術(shù)要求，幫助企業(yè)和藥監(jiān)部門規(guī)劃藥物警戒活動(dòng)，特別針對(duì)新藥上市早期的準(zhǔn)備工作，由3部分構(gòu)成安全性說明、藥物警戒計(jì)劃和上市后安全性研究。然后報(bào)告人可進(jìn)一步收集其它資料,后續(xù)上報(bào)詳細(xì)內(nèi)容, CIOMSI英文表格已成為被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告形式。 （2）快速報(bào)告的時(shí)限 (4) 因不良事件所做的檢查和治療。其中至少應(yīng)包括:有關(guān)術(shù)語定義(如AE、SAE/SDR、ADR、非預(yù)期藥物不良反應(yīng)等) ,不良事件的記錄要求和快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)。 （二）記錄內(nèi)容和報(bào)告方式的標(biāo)準(zhǔn)化 ICH在《臨床安全性數(shù)據(jù)管理：加速報(bào)告的定義及標(biāo)準(zhǔn)》注冊(cè)技術(shù)要求中明確嚴(yán)重不良反應(yīng)是在任何劑量下發(fā)生的任何以下未預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件:導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致患者住院或延長住院時(shí)間、造成永久性的或顯著性的殘廢或功能喪失、先天性畸形或出生缺陷。 GCP : SAE/SDR 指的是臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。 ICH: 未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)指的是不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度同藥物已有的信息不一致(比如未獲批準(zhǔn)的藥物研究者手冊(cè))，即與資料記載不符,以前未觀察到或者根據(jù)藥物藥理學(xué)特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。 2）藥物不良反應(yīng)(ADR，Adverse Drug Reaction) ICH: ADR指的是在新藥批準(zhǔn)前或新適應(yīng)癥獲準(zhǔn)之前的臨床研究中，尤其在治療劑量未確定時(shí)，用藥后發(fā)生與劑量相關(guān)的任何有害的而未預(yù)期的藥物反應(yīng)（非期望的反應(yīng)）都視為藥物不良反應(yīng)。 GCP: AE指的是患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。 (5) 上市前臨床試驗(yàn)中更強(qiáng)調(diào)對(duì)個(gè)例嚴(yán)重且非預(yù)期不良反應(yīng)的快速報(bào)告和評(píng)價(jià)。 (3) 上市前ADR/AE 報(bào)告均來自有目的、明確的前瞻性臨床研究,這使得ADR/AE 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)較上市后易于判斷。 1．GCP中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的要求 本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。在多劑量的III期臨床試驗(yàn)中得到的量效關(guān)系數(shù)據(jù)將有助于更好地確定在安全性和有效性兩個(gè)方面的臨床反應(yīng)與劑量的關(guān)系。普遍采用藥效學(xué)(PD)終點(diǎn)，而不是臨床終點(diǎn)； 3．在可行的情況下，只有具備明顯禁忌癥的患者，或者有其他臨床考慮要明確排除的患者，才能從研究中排除。 在這種情況下，對(duì)比性數(shù)據(jù)不僅是在科學(xué)上有重要意義，而且在倫理學(xué)上也需要使用對(duì)照藥，因?yàn)榇藭r(shí)不能使用安慰劑對(duì)照，并且單組試驗(yàn)也幫助不大。 （1） 新藥臨床試驗(yàn)中,只要發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)1例某種嚴(yán)重的ADR ,都應(yīng)在后期陸續(xù)的臨床研究中對(duì)此類ADR加以關(guān)注。對(duì)照組具體使用陽性/活性對(duì)照藥或者用安慰劑取決于所治療的疾病，即對(duì)照藥選擇安慰劑還是陽性對(duì)照藥，取決于所治療的疾病在倫理學(xué)和醫(yī)學(xué)上的可行性。對(duì)研究期間停用所指定治療的原因（如任何原因的死亡或脫落）進(jìn)行確認(rèn)和分析對(duì)于全面了解一個(gè)新藥的安全性特性非常重要。在新藥的整個(gè)研發(fā)過程中缺乏風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和具體的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，感覺是新藥上市后與仿制藥一樣，處于高枕無憂的狀態(tài)，更像進(jìn)入了保險(xiǎn)箱。如果不作最低例數(shù)規(guī)定,就會(huì)出現(xiàn)在兩組均數(shù)進(jìn)行比較時(shí),某些適應(yīng)癥的藥物單純按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,可能估算樣本量僅有30～50例,但無法進(jìn)行安全性的合理評(píng)價(jià)。對(duì)于注冊(cè)分類6需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的藥物，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行病例數(shù)至少為100對(duì)臨床試驗(yàn)。 1. 國內(nèi)注冊(cè)法規(guī)病例數(shù)規(guī)定 （連續(xù)治療6個(gè)月或6個(gè)月以上，或者反復(fù)間斷治療累計(jì)療程≥6個(gè)月）的新藥，ICH和FDA均一致建議，要有1500例左右的患者暴露于受試藥物，其中需使用6個(gè)月的患者至少300～600例，需使用1年的患者至少100例?；贔DA《上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》指南，對(duì)以下幾種情況應(yīng)分別進(jìn)行考慮： 1. 對(duì)于擬開發(fā)用于威脅生命疾病的新藥，特別是目前尚無令人滿意治療的情況下，其安全性數(shù)據(jù)庫通常比那些擬用于治療非危及生命疾病的那些新藥的安全性數(shù)據(jù)庫要小。（二）上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。其間，2001年建成覆蓋全國的國家ADR監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這為中國的ADR的監(jiān)測(cè)工作提供了現(xiàn)代化的管理手段。1998年4月，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立以后，組建了專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)——國家藥品再評(píng)價(jià)中心（CDR），使得我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作進(jìn)入了快速發(fā)展階段。并且規(guī)定制藥企業(yè)進(jìn)行報(bào)告,強(qiáng)調(diào)藥物與ADE之間的因果關(guān)系分析如藥物流行病學(xué)調(diào)查研究,還主張強(qiáng)化對(duì)藥品進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。因此，在進(jìn)一步關(guān)注生活質(zhì)量、提高健康水平的21世紀(jì)，更需理解和貫徹WHO提出的藥物警戒工作目標(biāo)，即改善藥物和輔助藥物應(yīng)用相關(guān)的患者臨床護(hù)理(patient care) 及用藥的安全性,改善與臨床用藥相關(guān)的公眾健康問題,評(píng)價(jià)臨床用藥的效益與風(fēng)險(xiǎn),加強(qiáng)藥物警戒的教育、培訓(xùn)以及與廣大公眾的有效交流,以促進(jìn)臨床合理使用。％是由于有效性不能接受而停止開發(fā)，％是投資考慮，多因素占10％，其它占5％。藥物流行病學(xué)是臨床藥理學(xué)(clinical Pharmacology,CP) 與流行病學(xué)(epidemiology,EP) 相互滲透而發(fā)展形成的一門交叉學(xué)科，是一門應(yīng)用流行病學(xué)原理與方法,為社會(huì)提供更大范圍人群的藥物使用信息,并提供有關(guān)藥物在人群應(yīng)用的利弊分析(risk/benefit ratio),為藥品上市后監(jiān)測(cè)(post－marketing surveillance) 、上市藥品再評(píng)價(jià)(reevaluation) 及臨床合理用藥(national drug use) 提供決策依據(jù)。 自加強(qiáng)藥品安全性監(jiān)管以來，1980～2001年FDA宣布從美國市場上撤回了20種處方藥，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。 WHO國際藥物監(jiān)測(cè)規(guī)劃（International Drug Minitoring Programme）和UMC已聯(lián)合建立一個(gè)系統(tǒng)用來評(píng)估疫苗的安全性，以促進(jìn)全球更有效的信息交流。 隨著藥品使用的國際化,人們認(rèn)識(shí)到,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)需要國際合作。 加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性監(jiān)管，利弊權(quán)衡藥品風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于保障公眾安全、有效合理用藥是十分必要的。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。反應(yīng)停事件引發(fā)新一輪對(duì)藥品安全性的關(guān)注和研究,許多國家政府為此修訂相關(guān)注冊(cè)的法律法規(guī)。 2. 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的國際合作模式由于ADR志愿報(bào)告制度難以正確判斷因果關(guān)系和ADR的發(fā)生率,且漏報(bào)率較高,美國食品藥品管理局（FDA）在1985 年修改有關(guān)法律程序和管理文件,要求企業(yè)必須對(duì)嚴(yán)重和新發(fā)現(xiàn)的ADR在15日內(nèi)報(bào)告,其他的ADR需提交藥品上市后年度定期安全性匯總報(bào)告（PSURs）。 近年影響較大的撤市產(chǎn)品有，2004年9月在全球范圍內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的COX－2抑制劑萬絡(luò)（羅非昔布）；相繼還有COX－2抑制劑伐地考昔( valdecoxib, Bextra)和糖尿病治療藥物曲格列酮；2006年5月從美國和加拿大撤市了喹諾酮類( 沙星類)抗菌藥品加替沙星片劑和注射劑；2007年胃腸道疾病治療藥物“澤馬可”（馬來酸替加色羅）撤市；治療晚期肺癌藥物易瑞沙( Iressa)）在歐洲自動(dòng)撤市。2005年4月7日FDA向公眾和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布了對(duì)21種非甾體抗炎藥(NSAIDs)上市銷售的警示:包括所有選擇性環(huán)氧化酶 (COX－2)抑制劑和非選擇性(傳統(tǒng))非甾體抗炎藥(包括處方藥和非處方藥), FDA要求生產(chǎn)廠商修改其使用說明書,加入黑框警告,提醒使用這些藥物存在增加心血管疾病和胃腸道出血等的潛在風(fēng)險(xiǎn)。藥物警戒可以借用藥物流行病學(xué)的方法，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行或使用動(dòng)物模型去探索和確定不良反應(yīng)的機(jī)制，對(duì)不良反應(yīng)準(zhǔn)確歸因的目的有助于決策，包括臨床上確定合理的治療方案，藥品管理機(jī)構(gòu)可據(jù)此確定是否許可藥品上市，并對(duì)上市后的安全性采取相應(yīng)控制措施。 2006年3月英國TGN412事件也很好的說明了在臨床前和臨床試驗(yàn)期間加強(qiáng)藥物警戒的必要性。我國于1998年3月正式加入了該合作計(jì)劃。它的整個(gè)報(bào)告體系從ADR定義、報(bào)告表設(shè)計(jì)及工作程序與WHO的合作計(jì)劃都有所區(qū)別。目前在已形成的56個(gè)規(guī)范性文件中有21個(gè)文件涉及到ADR/ADE ,其中E2a 、E2b 、E2c 、E6 、E1M1 、M2 M3等文件都涉及到藥品安全性評(píng)價(jià)和術(shù)語等。上述辦法中第24條規(guī)定了對(duì)各地上報(bào)的藥品不良反應(yīng),經(jīng)CDR分析評(píng)價(jià)后,由SFDA采取責(zé)令修改藥品說明書,暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施,對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重或者其他原因危害人體健康的藥品,應(yīng)當(dāng)撤消該藥品的批準(zhǔn)證明文件,并予公布。因此FDA建議申請(qǐng)人就此類產(chǎn)品安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模問題與相關(guān)的審評(píng)部門進(jìn)行討論，就具體問題進(jìn)行具體分析。對(duì)于預(yù)防性用生物制品也要求臨床試驗(yàn)的受試者數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者數(shù)的要求，此次強(qiáng)調(diào)了試驗(yàn)組最低樣本量的要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例，并增加了對(duì)于首次申請(qǐng)?jiān)谥袊鲜械囊呙?，?yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)的規(guī)定。樣本的大小通常以試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定，同時(shí)應(yīng)考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型等。 已有許多研究和文獻(xiàn)探討從有效性方面確定新藥臨床試驗(yàn)樣本含量的方法。在支持上市（申報(bào)生產(chǎn)）的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，完全未體現(xiàn)樣本量（病例數(shù)）的估算依據(jù)?；谀壳皣鴥?nèi)新藥臨床研發(fā)的狀況,樣本例數(shù)還有法規(guī)最低例數(shù)的硬性規(guī)定，從安全性角度考慮存在一定的合理性。（三）建立上市前安全性數(shù)據(jù)庫的考慮因素摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。 雖然合理的安全性數(shù)據(jù)庫的特征是針對(duì)每個(gè)新藥特有的，但也有一些通用的原則。 在許多新藥開發(fā)的整體臨床計(jì)劃中，常見多數(shù)受試者暴露的臨床數(shù)據(jù)和幾乎所有的長期暴露數(shù)據(jù)都是來自單組（singlearm study）或非對(duì)照的研究。盡管不會(huì)經(jīng)常進(jìn)行長期有對(duì)照的臨床安全性研究，但如果早期開發(fā)中發(fā)現(xiàn)了藥物的安全性問題，則此類研究就會(huì)特別有用。已有可靠的治療對(duì)生存率或發(fā)病率（不可逆）有效。然而，許多II期臨床試驗(yàn)共同的一些