【正文】 expedited reporting，1994 8..ICH E2E ：Prospective Planning of Pharmacovigilance，2004 9.. EMEA/CHMP/96268/2005，GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，(2005年11月14日發(fā)布，11月20日生效). ，Drug Safety Wiley and Sons， 11.4)導致死亡的嚴重不良事件；應明確風險性較高的患者或治療組。 ，中和抗體形成的發(fā)生率和后果，與結合抗體形成有關的發(fā)生潛在不良事件/不良反應的可能性。WHO 采用6 級評價標準。 所有的安全性指標在評價中都需十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。 為了說明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優(yōu)效性或等效性，可設計某些試驗。 臨床報告中對臨床試驗中受試藥物和對照藥物的所有不良事件均應進行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應按不良事件累及人體的器官系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與用藥的因果關系。 一般原則上要求，只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析集。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎上，對上市前安全性數(shù)據庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。 2004年11月ICH提出藥物警戒計劃（Pharmacovigilance Planning，PVP)作為ICH E2E國際技術要求，幫助企業(yè)和藥監(jiān)部門規(guī)劃藥物警戒活動，特別針對新藥上市早期的準備工作，由3部分構成安全性說明、藥物警戒計劃和上市后安全性研究。然后報告人可進一步收集其它資料,后續(xù)上報詳細內容, CIOMSI英文表格已成為被廣泛接受的標準報告形式。 （2）快速報告的時限 (4) 因不良事件所做的檢查和治療。其中至少應包括:有關術語定義(如AE、SAE/SDR、ADR、非預期藥物不良反應等) ,不良事件的記錄要求和快速報告的標準。 （二）記錄內容和報告方式的標準化 ICH在《臨床安全性數(shù)據管理：加速報告的定義及標準》注冊技術要求中明確嚴重不良反應是在任何劑量下發(fā)生的任何以下未預期的醫(yī)學事件:導致死亡、危及生命、導致患者住院或延長住院時間、造成永久性的或顯著性的殘廢或功能喪失、先天性畸形或出生缺陷。 GCP : SAE/SDR 指的是臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。 ICH: 未預期的藥物不良反應指的是不良反應的性質和嚴重程度同藥物已有的信息不一致(比如未獲批準的藥物研究者手冊)，即與資料記載不符,以前未觀察到或者根據藥物藥理學特性預料不到的不良反應。 2）藥物不良反應(ADR，Adverse Drug Reaction) ICH: ADR指的是在新藥批準前或新適應癥獲準之前的臨床研究中，尤其在治療劑量未確定時，用藥后發(fā)生與劑量相關的任何有害的而未預期的藥物反應（非期望的反應）都視為藥物不良反應。 GCP: AE指的是患者或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件,但并不一定與治療有因果關系。 (5) 上市前臨床試驗中更強調對個例嚴重且非預期不良反應的快速報告和評價。 (3) 上市前ADR/AE 報告均來自有目的、明確的前瞻性臨床研究,這使得ADR/AE 關聯(lián)性評價較上市后易于判斷。 1．GCP中的有關安全性評價的要求 本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎上，對上市前安全性數(shù)據庫的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發(fā)達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。在多劑量的III期臨床試驗中得到的量效關系數(shù)據將有助于更好地確定在安全性和有效性兩個方面的臨床反應與劑量的關系。普遍采用藥效學(PD)終點，而不是臨床終點； 3．在可行的情況下，只有具備明顯禁忌癥的患者，或者有其他臨床考慮要明確排除的患者，才能從研究中排除。 在這種情況下，對比性數(shù)據不僅是在科學上有重要意義，而且在倫理學上也需要使用對照藥，因為此時不能使用安慰劑對照，并且單組試驗也幫助不大。 （1） 新藥臨床試驗中,只要發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)1例某種嚴重的ADR ,都應在后期陸續(xù)的臨床研究中對此類ADR加以關注。對照組具體使用陽性/活性對照藥或者用安慰劑取決于所治療的疾病，即對照藥選擇安慰劑還是陽性對照藥，取決于所治療的疾病在倫理學和醫(yī)學上的可行性。對研究期間停用所指定治療的原因（如任何原因的死亡或脫落）進行確認和分析對于全面了解一個新藥的安全性特性非常重要。在新藥的整個研發(fā)過程中缺乏風險管理意識和具體的風險控制措施，感覺是新藥上市后與仿制藥一樣，處于高枕無憂的狀態(tài)，更像進入了保險箱。如果不作最低例數(shù)規(guī)定,就會出現(xiàn)在兩組均數(shù)進行比較時,某些適應癥的藥物單純按統(tǒng)計學要求,可能估算樣本量僅有30～50例,但無法進行安全性的合理評價。對于注冊分類6需要用工藝和標準控制藥品質量的藥物，應當進行病例數(shù)至少為100對臨床試驗。 1. 國內注冊法規(guī)病例數(shù)規(guī)定 （連續(xù)治療6個月或6個月以上，或者反復間斷治療累計療程≥6個月）的新藥，ICH和FDA均一致建議，要有1500例左右的患者暴露于受試藥物，其中需使用6個月的患者至少300～600例，需使用1年的患者至少100例?；贔DA《上市前風險評估》指南，對以下幾種情況應分別進行考慮： 1. 對于擬開發(fā)用于威脅生命疾病的新藥，特別是目前尚無令人滿意治療的情況下，其安全性數(shù)據庫通常比那些擬用于治療非危及生命疾病的那些新藥的安全性數(shù)據庫要小。（二）上市前安全性數(shù)據庫的規(guī)模摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應貫穿于藥物的整個生命周期。其間，2001年建成覆蓋全國的國家ADR監(jiān)測信息網絡系統(tǒng)，這為中國的ADR的監(jiān)測工作提供了現(xiàn)代化的管理手段。1998年4月，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立以后，組建了專業(yè)技術機構——國家藥品再評價中心（CDR），使得我國藥物不良反應監(jiān)測工作進入了快速發(fā)展階段。并且規(guī)定制藥企業(yè)進行報告,強調藥物與ADE之間的因果關系分析如藥物流行病學調查研究,還主張強化對藥品進行綜合性評價和利弊權衡。因此，在進一步關注生活質量、提高健康水平的21世紀，更需理解和貫徹WHO提出的藥物警戒工作目標，即改善藥物和輔助藥物應用相關的患者臨床護理(patient care) 及用藥的安全性,改善與臨床用藥相關的公眾健康問題,評價臨床用藥的效益與風險,加強藥物警戒的教育、培訓以及與廣大公眾的有效交流,以促進臨床合理使用。％是由于有效性不能接受而停止開發(fā)，％是投資考慮，多因素占10％，其它占5％。藥物流行病學是臨床藥理學(clinical Pharmacology,CP) 與流行病學(epidemiology,EP) 相互滲透而發(fā)展形成的一門交叉學科，是一門應用流行病學原理與方法,為社會提供更大范圍人群的藥物使用信息,并提供有關藥物在人群應用的利弊分析(risk/benefit ratio),為藥品上市后監(jiān)測(post－marketing surveillance) 、上市藥品再評價(reevaluation) 及臨床合理用藥(national drug use) 提供決策依據。 自加強藥品安全性監(jiān)管以來，1980～2001年FDA宣布從美國市場上撤回了20種處方藥，如舒洛芬、芬氟拉明、特非那丁、苯丙醇胺、西立伐他汀等。 WHO國際藥物監(jiān)測規(guī)劃（International Drug Minitoring Programme）和UMC已聯(lián)合建立一個系統(tǒng)用來評估疫苗的安全性，以促進全球更有效的信息交流。 隨著藥品使用的國際化,人們認識到,藥品不良反應監(jiān)測需要國際合作。 加強藥物不良反應監(jiān)測和安全性監(jiān)管，利弊權衡藥品風險，對于保障公眾安全、有效合理用藥是十分必要的。任何一個新藥的風險評估都涉及到數(shù)量和質量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據庫的規(guī)模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。反應停事件引發(fā)新一輪對藥品安全性的關注和研究,許多國家政府為此修訂相關注冊的法律法規(guī)。 2. 藥物不良反應監(jiān)測的國際合作模式由于ADR志愿報告制度難以正確判斷因果關系和ADR的發(fā)生率,且漏報率較高,美國食品藥品管理局（FDA）在1985 年修改有關法律程序和管理文件,要求企業(yè)必須對嚴重和新發(fā)現(xiàn)的ADR在15日內報告,其他的ADR需提交藥品上市后年度定期安全性匯總報告（PSURs）。 近年影響較大的撤市產品有，2004年9月在全球范圍內治療類風濕關節(jié)炎的COX－2抑制劑萬絡（羅非昔布）；相繼還有COX－2抑制劑伐地考昔( valdecoxib, Bextra)和糖尿病治療藥物曲格列酮；2006年5月從美國和加拿大撤市了喹諾酮類( 沙星類)抗菌藥品加替沙星片劑和注射劑；2007年胃腸道疾病治療藥物“澤馬可”（馬來酸替加色羅）撤市；治療晚期肺癌藥物易瑞沙( Iressa)）在歐洲自動撤市。2005年4月7日FDA向公眾和醫(yī)療機構發(fā)布了對21種非甾體抗炎藥(NSAIDs)上市銷售的警示:包括所有選擇性環(huán)氧化酶 (COX－2)抑制劑和非選擇性(傳統(tǒng))非甾體抗炎藥(包括處方藥和非處方藥), FDA要求生產廠商修改其使用說明書,加入黑框警告,提醒使用這些藥物存在增加心血管疾病和胃腸道出血等的潛在風險。藥物警戒可以借用藥物流行病學的方法，在實驗室里進行或使用動物模型去探索和確定不良反應的機制，對不良反應準確歸因的目的有助于決策，包括臨床上確定合理的治療方案，藥品管理機構可據此確定是否許可藥品上市，并對上市后的安全性采取相應控制措施。 2006年3月英國TGN412事件也很好的說明了在臨床前和臨床試驗期間加強藥物警戒的必要性。我國于1998年3月正式加入了該合作計劃。它的整個報告體系從ADR定義、報告表設計及工作程序與WHO的合作計劃都有所區(qū)別。目前在已形成的56個規(guī)范性文件中有21個文件涉及到ADR/ADE ,其中E2a 、E2b 、E2c 、E6 、E1M1 、M2 M3等文件都涉及到藥品安全性評價和術語等。上述辦法中第24條規(guī)定了對各地上報的藥品不良反應,經CDR分析評價后,由SFDA采取責令修改藥品說明書,暫停生產、銷售和使用的措施,對不良反應嚴重或者其他原因危害人體健康的藥品,應當撤消該藥品的批準證明文件,并予公布。因此FDA建議申請人就此類產品安全性數(shù)據庫的規(guī)模問題與相關的審評部門進行討論，就具體問題進行具體分析。對于預防性用生物制品也要求臨床試驗的受試者數(shù)應符合統(tǒng)計學要求和最低受試者數(shù)的要求，此次強調了試驗組最低樣本量的要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例，并增加了對于首次申請在中國上市的疫苗，應進行流行病學的保護力試驗的規(guī)定。樣本的大小通常以試驗的主要指標來確定，同時應考慮試驗設計類型、比較類型等。 已有許多研究和文獻探討從有效性方面確定新藥臨床試驗樣本含量的方法。在支持上市（申報生產）的臨床試驗設計中，完全未體現(xiàn)樣本量（病例數(shù)）的估算依據?；谀壳皣鴥刃滤幣R床研發(fā)的狀況,樣本例數(shù)還有法規(guī)最低例數(shù)的硬性規(guī)定，從安全性角度考慮存在一定的合理性。（三）建立上市前安全性數(shù)據庫的考慮因素摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應貫穿于藥物的整個生命周期。 雖然合理的安全性數(shù)據庫的特征是針對每個新藥特有的，但也有一些通用的原則。 在許多新藥開發(fā)的整體臨床計劃中，常見多數(shù)受試者暴露的臨床數(shù)據和幾乎所有的長期暴露數(shù)據都是來自單組（singlearm study）或非對照的研究。盡管不會經常進行長期有對照的臨床安全性研究，但如果早期開發(fā)中發(fā)現(xiàn)了藥物的安全性問題，則此類研究就會特別有用。已有可靠的治療對生存率或發(fā)病率（不可逆）有效。然而，許多II期臨床試驗共同的一些