【文章內(nèi)容簡介】 （g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；鏈狀或環(huán)狀亞硝胺類幾乎都致癌。但隨著烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯類中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(烏拉坦，亦稱脲烷)致癌能力最強(qiáng)，鹵代烴中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到廣泛注意。其特點(diǎn)是誘發(fā)肝血管肉瘤。 天然物質(zhì)及其加工產(chǎn)物在國際抗癌聯(lián)盟(IARC)1978年公布的34種人類致癌物中占5種，取黃曲霉毒素、環(huán)孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。 黃曲霉毒素B1已是最強(qiáng)烈的致癌物之一，黃曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黃曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但認(rèn)為B2可在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化小部分成為B1，故也有一定致癌能力。黃曲霉毒素B1對人和各種實(shí)驗動物除小鼠外都能誘發(fā)肝癌，在特殊條件下仍可誘發(fā)腎癌和結(jié)腸癌。小鼠不易感可能是 GSH轉(zhuǎn)移酶的活力水平較高，能有效地解毒。 一些毒菌的產(chǎn)物，如環(huán)孢素A、阿霉素、道諾霉素、更生霉素也是前致癌物。這些物質(zhì)常作為藥物使用。煙草即使未經(jīng)燃燒和熱解也會含有亞硝基去甲菸堿等致癌物。煙草的煙氣中更含有多種致癌物，如多環(huán)芳烴、雜環(huán)化合物、酚類衍生物等致癌物。煙草的煙氣中還含有大量促癌物，這就是提倡戒煙的原因之一。嚼食煙葉和使用鼻煙時所含的亞硝胺能誘發(fā)口腔癌和上呼吸道癌。檳榔中的檳榔堿可形成亞硝胺，口嚼檳榔使口腔癌和上消化道發(fā)癌率和死亡率增高。 （3）無機(jī)致癌物 鈷、鐳、氡可能由于其放射性而致癌。鎳、鉻、鉛、鈹及其某些鹽類均可在一定條件下致癌，其中鎳和鈦的致癌性最強(qiáng)。 非遺傳毒性致癌物（根據(jù)目前的試驗證明不能與DNA發(fā)生反應(yīng)的致癌物） （1）促癌劑 雖然促癌劑單獨(dú)不致癌，卻可促進(jìn)亞致癌劑量的致癌物與機(jī)體接觸啟動后致癌，所以認(rèn)為促癌作用是致癌作用的必要條件。TPA是二階段小鼠皮膚癌誘發(fā)試驗中的典型促癌劑，在體外多種細(xì)胞系統(tǒng)中有促癌作用。苯巴比妥對大鼠或小鼠的肝癌發(fā)生有促癌作用。色氨酸及其代謝產(chǎn)物和糖精對膀胱癌也有促癌作用。近年來廣泛使用丁基羥甲苯(butylated hydroxytoluene, BHT)作為誘發(fā)小鼠肺腫瘤的促癌劑，對肝細(xì)胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多鹵聯(lián)苯、氯丹、TCDD是肝癌促進(jìn)劑。 （2）細(xì)胞毒物 最老的理論認(rèn)為慢性刺激可以致癌，目前認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，以致發(fā)生腫瘤。一些氯代烴類促癌劑作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)。 氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠腎癌和膀胱癌，初步發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)理是將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。由于鋅對這些細(xì)胞具有毒性，可造成損傷并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，結(jié)果是引起增生和腎腫瘤形成。 在尿液中NTA還與鈣絡(luò)合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，以致刺激細(xì)胞增殖，并形成腫瘤。 （3）激素 40年前就發(fā)現(xiàn)雌性激素可引起動物腫瘤。以后發(fā)現(xiàn)多數(shù)干擾內(nèi)分泌器官功能的物質(zhì)可使這些器官的腫瘤增多。很可能與促癌作用有關(guān)；孕婦使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎時，可能使青春期女子發(fā)生陰道透明細(xì)胞癌。 （4）免疫抑制劑 免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成。硫唑嘌呤、6巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤。環(huán)孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制劑，曾認(rèn)為不致癌。但現(xiàn)已查明，使用過該藥患者的淋巴瘤的發(fā)生率增高。 （5）其他：固態(tài)物質(zhì)、過氧化物酶體增生劑、暫未確定遺傳毒性的致癌物 三、致癌作用的階段性最簡單的多階段致癌過程為兩階段論。其實(shí)驗證據(jù)是用苯并（a）芘、二甲苯并(a)蒽和二苯并(a,h)蒽這三種強(qiáng)致癌物，分別以亞致癌劑量涂抹小鼠皮膚一次，20周后不發(fā)生腫瘤或很少發(fā)生。但如在相同劑量致癌物使用后再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位(每周2次，共20周)，%、％%發(fā)生皮膚癌, 但是單獨(dú)使用或在給予致癌物之前使用巴豆油都不引起腫瘤形成。因此認(rèn)為，前面給予的致癌物所引起的作用是啟動作用(initiation)，這些物質(zhì)稱為啟動劑(initiator)；而巴豆油則具有促癌作用(promotion)，稱為促癌劑(tumor promotor)或促進(jìn)劑。啟動階段：認(rèn)為啟動作用是不可逆的。促癌階段：促癌作用是可逆的。 80年代把進(jìn)展作為腫瘤發(fā)展過程的第三個階段，即腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是經(jīng)過啟動、促癌和進(jìn)展三個階段。第五節(jié) 影響毒作用的因素一、毒物本身的特點(diǎn)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性質(zhì)化效應(yīng)自由基連鎖反應(yīng)引起活性氧損傷。機(jī)體細(xì)胞膜含有大量多不飽和脂肪酸，不飽和的共價雙鍵極易受不配對電子的攻擊，這種反應(yīng)一經(jīng)出現(xiàn)，便會產(chǎn)生連鎖放大效應(yīng)，造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能損傷。 過敏原數(shù)量很少也可致變態(tài)反應(yīng)。對于少數(shù)過敏體質(zhì)的人來講，如果第二次接觸致敏物，就會發(fā)生過敏，甚至全身變態(tài)反應(yīng)，如青霉素的全身過敏、花粉鼻粘膜刺激、牛奶的胃腸道過敏等。一般過敏原數(shù)量與變態(tài)反應(yīng)無正相關(guān)關(guān)系。 抗菌素選擇性破壞致病菌的結(jié)構(gòu)。青霉素之所以能夠有效殺滅細(xì)菌，主要由于青霉素可選擇性破壞細(xì)菌的莢膜結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)菌的分裂增殖。而真核細(xì)胞不具有這種結(jié)構(gòu)，因而才會通過選擇性毒性起到滅菌治病作用。除草劑對雜草有殺滅作用，而對莊稼則無損傷作用，其道理也是雜草與莊稼的細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異的選擇性作用所致。 萘環(huán)化合物容易使試驗動物致癌。許多含有萘環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，由于其具有很強(qiáng)的親核性，很容易造成細(xì)胞突變，發(fā)生腫瘤。氧化型LDL較容易引起動脈硬化。低密度脂蛋白(LDL)是血清蛋白的正常組分，當(dāng)LDL發(fā)生氧化反應(yīng)后，就會在磨損的動脈壁發(fā)生粥樣硬化，誘發(fā)一系列心血管系統(tǒng)的病變。 （二）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性量化效應(yīng)同系物的碳原子數(shù) 烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锱c其同系物相比，碳原子數(shù)愈多，則毒性愈大（甲醇與甲醛除外）。但當(dāng)碳原子數(shù)超過一定限度（79個），毒性反而下降。當(dāng)同系物碳原子數(shù)相同時，直鏈的毒性比支鏈的大，成環(huán)的毒性大于不成環(huán)的。 鹵素的取代 鹵素有強(qiáng)烈的負(fù)電子效應(yīng)，使分子的極化程度增強(qiáng)，更容易與酶系統(tǒng)結(jié)合，使毒性增加。例如，氯化甲烷對肝臟的毒性依次為：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl。 基團(tuán)的位置 如帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物，其毒性是：對位鄰位間位。分子對稱者毒性較不對稱者大，如1,2二氯乙烷的毒性大于1,1二氯乙烷。 分子飽和度 分子中不飽和鍵增加時，其毒性也增加。例如對結(jié)膜的刺激作用是：丙烯醛丙醛，丁烯醛丁醛。 其它 烴類化合物中一般芳香族烴類化合物比脂肪族烴類毒性大。脂肪族化合物中引入羥基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和電離度增高，而脂溶性降低，毒性也隨之減弱，例如苯甲酸的毒性較苯為低。 （三）物理特性與毒性效應(yīng)脂水分配系數(shù)（lipid/water partition coefficient）：是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在構(gòu)效關(guān)系研究中，這是一個十分重要的化學(xué)物的物理參數(shù)。它有助于說明有機(jī)化合物在體內(nèi)的分配規(guī)律。 電離度 (ionization) ： 對于弱酸性與弱堿性有機(jī)物只有在適宜的pH條件下、維持非離子型才能經(jīng)胃腸吸收。當(dāng)弱酸性化合物在堿性環(huán)境下將部分解離時，則不易吸收。 純度 (purity) ：一般說起某個毒物的毒性，都是指該毒物純品的毒性。毒物的純度不同，它的毒性也不同。因此，對于待研究的毒物，應(yīng)首先了解其純度、所含雜質(zhì)成分與比例，以便與前人或不同時期的毒理學(xué)資料進(jìn)行比較。 二、種屬與品系（一）毒作用對象自身因素種屬差異 不同種屬(species)、不同品系(strain)對毒性的易感性可有質(zhì)與量的差異。如苯可以引起兔白細(xì)胞減少，對狗則引起白細(xì)胞升高；β萘胺能引起狗和人膀胱癌，但對大鼠、兔和豚鼠則不能；反應(yīng)停對人和兔有致畸作用，對其他哺乳動物則基本不能。有報道，對300個化合物的考察，動物種屬不同，毒性差異在10～100倍之間。不同品系的動物腫瘤自發(fā)率不同，而且對致癌物的敏感性也不同。生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異 由于種屬間生物轉(zhuǎn)運(yùn)能力存在某些方面的差異，也可能成為種屬易感性差異的原因。如皮膚對有機(jī)磷的最大吸收速度（ug／）依次是：，，。生物結(jié)合能力和容量差異 血漿蛋白的結(jié)合能力、尿量和尿液的pH也有種屬差異，這些因素也可能成為種屬易感性差異的原因。 其它 除此之外，解剖結(jié)構(gòu)與形態(tài)、生理功能、食性等也可造成種屬的易感性差異。 （二）遺傳因素 遺傳因素是指遺傳決定或影響的機(jī)體構(gòu)成、功能和壽命等因素。遺傳因素決定了參與機(jī)體構(gòu)成和具有一定功能的核酸、蛋白質(zhì)、酶、生化產(chǎn)物，以及它們所調(diào)節(jié)的核酸轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、過敏、組織相容性等差異。在很大程度上影響了外源和內(nèi)源性毒物的活化、轉(zhuǎn)化與降解、排泄的過程，以及體內(nèi)危害產(chǎn)物的掩蔽、拮抗和損傷修復(fù)，在維持機(jī)體健康或引起病理生理變化上起重要作用。（三）年齡和性別在性成熟前，尤其是嬰幼期機(jī)體各系統(tǒng)與酶系均未發(fā)育完全；胃酸低，腸內(nèi)微生物群也未固定，因此對外源化學(xué)物的吸收、代謝轉(zhuǎn)化、排出及毒性反應(yīng)均有別于成年期。新生動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育還不完全，對外源化學(xué)物往往不敏感，表現(xiàn)出毒性較低。幼年肝微粒體酶系的解毒功能弱，生物膜通透性高和腎廓清功能低，因而對某些環(huán)境因素危害的敏感性高。 （四）營養(yǎng)狀況正常的合理營養(yǎng)對維護(hù)機(jī)體健康具有重要意義。低蛋白飲食可使動物肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)活性降低，從而影響毒物的代謝。苯并(a)芘、苯胺在體內(nèi)氧化作用將減弱，四氯化碳毒性下降；而馬拉硫磷、六六六、對硫磷、黃曲霉毒素B1等的毒性都增強(qiáng)。高蛋白飲食也可增加某些毒物的毒性，如非那西丁和DDT的毒性增強(qiáng)。（五）機(jī)體晝夜節(jié)律變化 機(jī)體在白天活動中體內(nèi)腎上腺應(yīng)急功能較強(qiáng)，而夜間睡眠時，特別是午夜后，腎上腺素分泌處在較低水平，也會影響毒物的吸收和代謝。各種酶也有晝夜節(jié)律的變化，如膽堿酯酶活性存在以24小時為周期的波動。三、環(huán)境影響因素（一）化學(xué)物的接觸途徑由于接觸途徑不同，機(jī)體對毒物的吸收速度、吸收量和代謝過程亦不相同，故對毒性有較大影響。經(jīng)口染毒，胃腸道吸收后先經(jīng)肝代謝，進(jìn)入體循環(huán)。經(jīng)皮膚吸收及經(jīng)呼吸道吸收，還有肝外代謝機(jī)制。一般認(rèn)為，同種動物接觸外源化學(xué)物的吸收速度和毒性大小順序是：靜脈注射﹥腹腔注射﹥皮下注射﹥肌肉注射﹥經(jīng)口﹥經(jīng)皮，吸入染毒近似于靜注。 （二）其他因素：溶劑、氣溫、氣濕、季節(jié)和晝夜節(jié)律、噪聲、震動和紫外線 四、毒物聯(lián)合作用（一）聯(lián)合毒性的定義和種類聯(lián)合作用(joint action或bined effect)指兩種或兩種以上毒物同時或前后相繼作用于機(jī)體而產(chǎn)生的交互毒性作用。多種化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合作用可分為以下幾種類型:相加作用 (additive effect)：指多種化學(xué)物的聯(lián)合作用等于每一種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)比較接近、或同系物、或毒作用靶器官相同、作用機(jī)理類似的化學(xué)物同時存在時，易發(fā)生相加作用。大部分刺激性氣體的刺激作用多為相加作用。有機(jī)磷化合物甲拌磷與乙酰甲胺磷的經(jīng)口LD50不同，小鼠差300倍以上，大鼠差1200倍以上。但不論以何種劑量配比（從各自LD50劑量的1:1/3:2/2/3:1/3），對大鼠與小鼠均呈毒性相加作用。 協(xié)同作用與增強(qiáng)作用 (synergistic effect)：指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用大于各種化學(xué)物的單獨(dú)作用之和。例如四氯化碳與乙醇對肝臟皆具有毒性，如同時進(jìn)入機(jī)體，所引起的肝臟損害作用遠(yuǎn)比它們單獨(dú)進(jìn)入機(jī)體時為嚴(yán)重。如果一種物質(zhì)本身無毒性，但與另一有毒物質(zhì)同時存在時可使該毒物的毒性增加，這種作用稱為增強(qiáng)作用(potentiation)。例如異丙醇對肝臟無毒性作用，但可明顯增強(qiáng)四氯化碳的肝臟毒性作用。 拮抗作用 (antagonistic effect)：指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用小于每種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。凡是能使另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用減弱的物質(zhì)稱為拮抗物(antagonist)。在毒理學(xué)或藥理學(xué)中，常以一種物質(zhì)抑制另一種物質(zhì)的毒性或生物學(xué)效應(yīng)，這種作用也稱為抑制作用(inhibition)。例如，阿托品對膽堿酷酶抑制劑的拮抗作用；二氯甲烷與乙醇的拮抗作用。獨(dú)立作用 (independent effect)：指多種化學(xué)物各自對機(jī)體產(chǎn)生不同的效應(yīng)，其作用的方式、途徑和部位也不相同，彼此之間互無影響。 （二）毒物的聯(lián)合作用的方式人類在生活和勞動過程中實(shí)際上不是僅僅單獨(dú)地接觸某個外源化學(xué)物，而是經(jīng)常地同時接觸各種各樣的多種外源化學(xué)物，其中包括食品污染（食品中殘留的農(nóng)藥、食物加工添加的色素、防腐劑）、各種藥物、煙與酒、水及大氣污染物、家庭房間裝修物、廚房燃料煙塵、勞動環(huán)境中的各種化學(xué)物等等。對機(jī)體引起綜合毒性作用。聯(lián)合作用的方式可為兩種： 外環(huán)境進(jìn)行的聯(lián)合作用：幾種化學(xué)物在環(huán)境中共存時發(fā)生相互作用而改變其理化生質(zhì)，從而使毒性增強(qiáng)或減弱。體內(nèi)進(jìn)行的聯(lián)合作用：這是毒物在體內(nèi)相互作用的主要方式。有害因素在體內(nèi)的相互作用，多是間接的，常常是通過改變機(jī)體的功能狀態(tài)或代謝能力而實(shí)現(xiàn)。第六節(jié) 食品的安全性評價安全性評價是利用毒理學(xué)的基本手段，通過動物實(shí)驗和對人的觀察，闡明某一化學(xué)物的毒性及其潛在危害，以便為人類使用這些化學(xué)物質(zhì)的安全性作出評價，為制訂預(yù)防措施特別是衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。我國現(xiàn)頒布實(shí)施的法規(guī)有“農(nóng)藥安全毒理學(xué)評價程序”、“食品安全性毒理學(xué)評價程序”、“新藥（西藥）藥理、毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則”、“化學(xué)品測試準(zhǔn)則”、“化妝品安全性評價程序和方法”及“保健食品安全性毒理學(xué)評價規(guī)范”等。下面對我國《保健食品安全性毒理學(xué)評價程序》進(jìn)行介紹。一、對受試物的要求含有多種原料的配方產(chǎn)品，應(yīng)提供受試物的配方，必要時應(yīng)提供受試物各組成成分，特別是功效成分或代表性成分的物理、化學(xué)性質(zhì)（包括化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性、溶解度等）及檢測報告等有關(guān)資料。提供原料來源、生產(chǎn)工藝、推薦人體攝入量、使用說明書等有關(guān)資料。受試物應(yīng)是符合既定配方和生產(chǎn)工藝的規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品相同。二、對受