【文章內(nèi)容簡介】 計(jì)算方法研究了雙功能金雞納生物堿催化的酮酸酯和N苯基馬來酰亞胺的不對稱Michael加成(圖 )及其反應(yīng)機(jī)理。分子動力學(xué)和族群分析給出最低能量的四種三元復(fù)合物，這些結(jié)構(gòu)在酮酯負(fù)離子與催化劑羥基和質(zhì)子化喹核堿的氫鍵作用的性質(zhì)方面存在差異。使用QM/MM (nudged elastic band technique, NEB)計(jì)算方法計(jì)算四種過渡態(tài)結(jié)構(gòu)形成CC鍵的計(jì)算活化能表明，(a)的過渡態(tài)形式最有利，(a)給出了與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果一致的主要立體異構(gòu)體。烯醇酯被質(zhì)子化奎寧氮穩(wěn)定，而苯基馬來酰亞胺被催化劑的羥基所穩(wěn)定。而未包含羥基活化的過渡態(tài)的能量高出近11 kcal/mol，這也支持催化劑起雙功能作用的觀點(diǎn)。圖 乙酰乙酸甲酯和N苯基馬來酰亞胺的不對稱Michael加成QM/MM過渡態(tài) 金雞納生物堿二胺衍生物的典型催化循環(huán)對于金雞納生物堿二胺衍生物，一般認(rèn)為是通過金雞納生物堿上叔胺氮使親核試劑脫質(zhì)子，仲胺或伯胺與烯酮形成亞胺或與含α氫的酮、醛等形成烯胺（也有認(rèn)為參與氫鍵結(jié)合網(wǎng)絡(luò)）。[55]。金雞納生物堿衍生的硫脲、磺酰胺、方酰胺和天然金雞納生物堿類似，也起著雙活化或多活化催化作用，只是氫鍵活化能力更強(qiáng)，硫脲和方酰胺甚至具有雙氫鍵結(jié)合活化作用。催化劑上的硫脲或酰胺和叔胺的結(jié)構(gòu)和取向?qū)Σ粚ΨQ有機(jī)催化反應(yīng)的產(chǎn)率和立體選擇性起著關(guān)鍵性作用。產(chǎn)生Michael加成產(chǎn)物的過渡態(tài)中非共價(jià)鍵有機(jī)催化是通過大量氫鍵結(jié)合網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定的。多氫鍵供體對加速反應(yīng)，改善非對映選擇性和對映選擇性起著非常重要的作用。 結(jié)論與展望金雞納生物堿類有機(jī)催化劑具有價(jià)廉易得、無重金屬殘留、對空氣和水分穩(wěn)定、底物普適性廣、可調(diào)的電子效應(yīng)、易于修飾與負(fù)載等許多重要優(yōu)點(diǎn)[13,85]，成為合成多種具有生物活性的手性天然產(chǎn)物和藥物中間體的最有效的催化劑之一。目前，已經(jīng)發(fā)展了許多不同的金雞納類生物堿[5961]，它們在不對稱Michael加成方面取得了優(yōu)秀的催化效果。同時(shí)，許多工作者還發(fā)展了相轉(zhuǎn)移催化[8687]、聚合物負(fù)載[14]的金雞納生物堿用于催化劑的回收和再利用。但是，較高的催化劑用量(1030 mol%)、較長的反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)類型和底物的普適性等仍是我們必須面對的問題。所以，設(shè)計(jì)和開發(fā)更多高效的金雞納生物堿衍生的有機(jī)分子催化劑，仍然是有機(jī)化學(xué)家面臨的熱點(diǎn)問題之一。 課題的提出及研究內(nèi)容研究發(fā)現(xiàn)，較多的天然有機(jī)小分子催化劑如L脯氨酸及其衍生物、金雞納堿及其衍生物等，在許多不對稱合成中顯示出了良好的對映選擇性催化效果。例如它們可以催化不對稱羥醛縮合反應(yīng)、不對稱Michael加成反應(yīng)、不對稱DielsAlder反應(yīng)等。與手性過渡金屬催化劑及酶相比，大多手性有機(jī)小分子催化劑具有來源廣泛、容易得到、反應(yīng)條件溫和、穩(wěn)定性好、易于負(fù)載、環(huán)境友好，更加符合綠色化學(xué)的要求等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。因此對手性有機(jī)小分子催化劑的研究越來越多地受到人們的重視。雖然有機(jī)小分子催化劑在很多不對稱有機(jī)反應(yīng)中表現(xiàn)出了巨大的潛力，但是到目前為止，由于所開發(fā)的催化劑種類較少，而且多數(shù)都在已有的催化劑骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行不同結(jié)構(gòu)修飾得到，其適用的反應(yīng)類型和底物均還十分有限。目前所采用的不對稱有機(jī)小分子催化劑的種類仍然十分稀少，大多數(shù)不對稱有機(jī)小分子催化劑即使通過結(jié)構(gòu)修飾也只能催化一些機(jī)理類似的少數(shù)幾種反應(yīng)。因此尋找和發(fā)現(xiàn)更多骨架類型的和活性更高、立體選擇性更好和使用范圍更廣的不對稱有機(jī)小分子催化劑具有重要意義。吡咯里西啶生物堿在自然界大量存在,來源較廣，結(jié)構(gòu)類型多，有400多種，含有多個(gè)立體中心和官能團(tuán)，從中尋找適合于某些不對稱有機(jī)反應(yīng)的有機(jī)小分子催化劑具有可行性。我們通過與金雞納生物堿的結(jié)構(gòu)對比，認(rèn)為其具可能具有一定的不對稱催化的能力(圖 )。因此，本文通過對植物原料中吡咯里西啶類生物堿的提取，進(jìn)而探索該類生物堿催化不對稱有機(jī)反應(yīng)的催化性能。該工作是尋找新型骨架類型的有機(jī)小分子催化劑的重要探索，也是天然產(chǎn)物化學(xué)研究內(nèi)容的重要補(bǔ)充。圖 吡咯里西啶生物堿與金雞納生物堿結(jié)構(gòu)的比較參考文獻(xiàn)[1] Jeffrey N. 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