【正文】 o M. W., Monge D., J248。 Tedeschi, L.。umlichen Bau einiger alkaloidartiger Katalysatoren und ihren stereospezifischen Wirkungen bei asymmetrischen Estersynthesen. J. Prakt. Chem. 1964, 24(4): 195205.[30] Wynberg H. Asymmetric catalysis by alkaloids. Topics in stereochemistry. 1986, 16, 87129.[31] L229。jera, C. Organocatalytic asymmetric conjugate additions. Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18(3): 299365.[20] List B. Introduction: Organocatalysis. Chem. Rev. 2007, 107(12): 54135415.[21] Pellissier H. Asymmetric organocatalysis. Tetrahedron 2007. 63(38): 9267–9331.[22] Hegedus L. S. Organocatalysis in Organic Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(5): 17995–17997.[23] Tian S. K., Chen ., Hang, J. F., Tang, L., Mcdaid P., Deng, L. Asymmetric Organic Catalysis with Modified Cinchona Alkaloids. Acc. Chem. Res. 2004, 37(8): 621631.[24] Marcelli T., van Maarseveen J. H., Hiemstra H. Cupreines and Cupreidines: An Emerging Class of Bifunctional Cinchona Organocatalysts. Angew. Chem., Int. 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T.。該工作是尋找新型骨架類型的有機(jī)小分子催化劑的重要探索，也是天然產(chǎn)物化學(xué)研究內(nèi)容的重要補(bǔ)充。因此尋找和發(fā)現(xiàn)更多骨架類型的和活性更高、立體選擇性更好和使用范圍更廣的不對稱有機(jī)小分子催化劑具有重要意義。與手性過渡金屬催化劑及酶相比，大多手性有機(jī)小分子催化劑具有來源廣泛、容易得到、反應(yīng)條件溫和、穩(wěn)定性好、易于負(fù)載、環(huán)境友好，更加符合綠色化學(xué)的要求等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。但是，較高的催化劑用量(1030 mol%)、較長的反應(yīng)時間以及反應(yīng)類型和底物的普適性等仍是我們必須面對的問題。多氫鍵供體對加速反應(yīng)，改善非對映選擇性和對映選擇性起著非常重要的作用。[55]。使用QM/MM (nudged elastic band technique, NEB)計算方法計算四種過渡態(tài)結(jié)構(gòu)形成CC鍵的計算活化能表明，(a)的過渡態(tài)形式最有利，(a)給出了與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果一致的主要立體異構(gòu)體。 機(jī)理研究天然金雞納生物堿分子可以作為雙功能手性有機(jī)催化劑，即分別通過氫鍵供體和氫鍵受體的官能團(tuán)或原子來活化親電試劑和親核試劑。圖 手性方酰胺催化β二羰基化合物對硝基烯烴的不對稱Michael加成Lu等[81]報道了新穎的金雞納生物堿衍生的含磺酰胺結(jié)構(gòu)的雙功能有機(jī)催化劑40催化的雙環(huán)α取代的β酮酯對硝基烯烴的不對稱Michael加成，產(chǎn)率9699%，對映選擇性高達(dá)9096%ee值，非對映選擇性最高達(dá)9:1的dr值(圖 )。在5芳基1,3二氧雜環(huán)戊烷4酮對一系列的硝基烯烴化合物的不對稱Michael加成反應(yīng)中，表9氨基9脫氧金雞納生物堿硫脲34是溫和、有效的雙功能不對稱有機(jī)催化劑，在10 mol%的催化劑下，反應(yīng)獲得了高達(dá)9798%的非對映選擇性和最高達(dá)89%ee的對映選擇性(圖 )[79]。Dixon等[7677]還利用由金雞納生物堿衍生的硫脲催化劑34催化不對稱Michael反應(yīng)，發(fā)展了一種快速、高效的()nakadomarin A、(R)Rolipram的全合成和(3S,4R)Paroxetine模板分子的合成方法。 硝基烯烴化合物的Michael加成Dixon課題組[7475]最近報道了由9氨基9去氧表辛可寧衍生的雙功能Lewis堿Br248。反應(yīng)使用31作為催化劑，以甲苯為溶劑，20℃，反應(yīng)48小時，產(chǎn)率7595%，同時展現(xiàn)了良好的對映選擇性和非對映選擇性(分別高達(dá)9299%:19:1的dr值)。圖 硝基烷烴對α,β不飽和酮的Michael加成反應(yīng)Vakulya等[71]利用28來催化硝基甲烷對多種查爾酮和α,β不飽和N?；量┑膶τ尺x擇性Michael加成，分別取得8094%和5493%的產(chǎn)率、8998%和3494%的ee值。當(dāng)模型反應(yīng)在無溶劑硝基甲烷中進(jìn)行時，反應(yīng)在非常短的時間內(nèi)幾乎轉(zhuǎn)化完全。圖 高效的金雞納生物堿衍生的硫脲有機(jī)催化劑圖 丙二酸酯、酮酯、氰基酯等和烯酮的不對稱Michael加成2005年，So243。同樣，當(dāng)使用催化劑27時得到相應(yīng)對映異構(gòu)體。這些新穎的有機(jī)催化劑比相應(yīng)的天然前體對Michael受體的活化力更強(qiáng)，形成對底物的雙活化作用。圖 芳香酮對取代芐烯丙二腈的不對稱直接Michael加成 α,β不飽砜類化合物的Michael加成Lu等[64]首次報道雙功能手性金雞納生物堿衍生的伯胺25(9epiCDA)有效地催化酮對乙烯基砜類化合物的不對稱Michael加成。2008年，Chen的課題組報道了芳香酮對取代芐烯丙二腈的不對稱Michael加成反應(yīng)[61]。(圖 )。圖 溴硝基烷烴對α,β不飽和酮的對映選擇性的Michael加成9氨基9去氧表奎寧18是一種高效的有機(jī)催化劑，它可以促進(jìn)高對映選擇性的不對稱串聯(lián)Michael加成[52,56]、串聯(lián)MichaelHenry反應(yīng)[5758]，從而發(fā)展了新的不對稱合成多取代或多官能化手性化合物和含多個季碳手性中心的化合物的方法。手性抗凝血藥(S)warfarin可以以96%的ee值被直接制備，其它重要的相關(guān)加成產(chǎn)物也獲得了優(yōu)秀的對映選擇性(8999%ee，圖 )。它們也可以作為雙功能有機(jī)催化劑，同時活化活化親核試劑和親電試劑。以AcCPD (20mol%，17)為催化劑，對非環(huán)狀的氰基酯和氰基酮催化的效果比PHNCPD或PHNCPN更好(圖 )。在α氰基酮和β酮酯對乙烯基苯基砜的Michael加成中也得到了0100%的產(chǎn)率和很高的對映選擇性(9597%ee)。 α,β不飽和砜的Michael加成Deng等于2005年將金雞納生物堿催化的Michael反應(yīng)的底物范圍擴(kuò)展至乙烯基砜類化合物[4849]。(E)苯乙烯基取代的硝基烯烴也能得到96%的產(chǎn)率和80%的ee值(圖 )。同時，他們也實(shí)現(xiàn)了由5或6及其衍生物712催化的各種三取代的碳親核試劑對多種硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)，一步得到了含鄰位碳原子或雜原子取代的季碳和叔碳立體中心的化合物(9699% ee值和88:1298:2 ，圖 )，他們提出的過渡態(tài)模型也合理地解釋了上述不對稱Michael加成的立體化學(xué)結(jié)果(圖 )[44]。圖 丙二酸二甲酯對硝基烯烴的加成Deng等[43]報道了第一例成功地使用金雞納生物堿(5和6)及其衍生物為催化劑的高對映選擇性的丙二酸酯和β酮酯對芳基、雜芳基、烷基硝基烯烴的Michael反應(yīng)。rgensen等[39]用金雞納生物堿二聚體衍生物13 ([DHQ]2PHAL，5 mol%)為催化劑，發(fā)展了炔基酮對β二酮的對映選擇性Michael加成，以9599%的產(chǎn)率給出了高達(dá)7795%ee值的(E)烯酮產(chǎn)物和4495%ee值的(Z)產(chǎn)物。圖 一些高效的天然金雞納生物堿及其醚衍生物生物堿1和2在1,3二羰基化合物對馬來酰亞胺的不對稱Michael加成中是高效的雙功能有機(jī)催化劑。Wynberg及其合作者的研究結(jié)果首次表明，Michael反應(yīng)中使用的天然金雞納生物堿如奎寧等可以作為同時活化親核試劑和親電試劑的雙功能有機(jī)催化劑，反應(yīng)有87%的產(chǎn)率和76%的ee值[30](圖 )。由于每年大約可有700噸金雞納生物堿從金雞納樹提取得到，并有一半用于食品醫(yī)藥工業(yè)，因此人們?nèi)菀撰@得此類生物堿。不對稱有機(jī)催化的活性位點(diǎn)主要位于這些分子的NC(8)C(9)O部位上[36](圖 )。除了可以得到優(yōu)異的化學(xué)產(chǎn)率和對映選擇性外，其作為無金屬催化反應(yīng)，在實(shí)際操作中具有眾多優(yōu)點(diǎn)：例如溫和的反應(yīng)條件、不對空氣和水分敏感等等。早期以金雞納生物堿作為手性有機(jī)催化劑的反應(yīng)被報道以后[2830]，它們在有機(jī)合成化學(xué)中的有機(jī)催化作用并未得到了廣泛關(guān)注。其中金雞納生物堿及其衍生物具有特殊的剛性結(jié)構(gòu)以及不對稱氨基醇邊鏈，是生物堿不對稱有機(jī)催化劑中的典型代表，是多功能的的有機(jī)催化劑，在不對稱合成領(lǐng)域，尤其是作為有機(jī)小分子催化劑，表現(xiàn)出了良好的催化效果[2425]。相比于金屬催化劑，有機(jī)小分子催化劑具有容易制備、反應(yīng)條件溫和、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。與金屬有機(jī)催化劑不同，有機(jī)小分子催化劑是一類不含金屬離子或金屬離子不參與催化循環(huán)的有機(jī)化合物，分子中一般含有氮、磷等富電子中心或氨基、羥基等活性官能團(tuán)，能與反應(yīng)物通過化學(xué)鍵、氫鍵、靜電或范德華力等作用形成活化中間體或過渡態(tài)[811]，同時利用本身的結(jié)構(gòu)因素來控制產(chǎn)物的立體選擇性。不對稱合成尤其是不對稱催化合成已毫無疑義地成為現(xiàn)今獲得手性化合物最重要的途徑。而不同對映體的藥物分子，有可能藥效功能也不一樣，例如左旋嗎啡有明顯的鎮(zhèn)痛藥效，右旋嗎啡卻沒有；奧沙西泮右旋體的活性和毒性比左旋體強(qiáng)；右旋佐匹克隆藥效好，左旋佐匹克隆則毒副作用相對較強(qiáng)[1]；左旋的（S）奧美拉唑比消旋體具有更好的臨床治療效果等等[2]。浙江理工大學(xué)碩士學(xué)位論文手性和不對稱催化問題研究畢業(yè)論文第一章 文獻(xiàn)綜述手性chirality是指某些物質(zhì)分子與其鏡像雖然像左手、右手一樣相似，但是不能重疊的特征。因而，1992年3月美國FDA頒布的手性藥物指導(dǎo)原則，含手性因素的化學(xué)藥物必須被說明兩個對映體在體內(nèi)的不同生理活性、藥理作用、代謝過程和藥物動力學(xué)情況[3]。因此，2001的諾貝爾獎授予了不對稱催化技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用[5]。早在1904年，Marckwald[12]等報道了首例有機(jī)小分子催化的不對稱反應(yīng)，即用番木鱉堿不對稱催化的丙二酸脫羧，得到了具有10%ee值的產(chǎn)物。不對稱有機(jī)小分子催化劑的研究發(fā)展已成為當(dāng)代有機(jī)化學(xué)中最有挑戰(zhàn)性和研究價值的領(lǐng)域之一[1315]。 金雞納生物堿有機(jī)催化的不對稱Michael反應(yīng)Michael加成反應(yīng)是最重要的的構(gòu)建碳碳鍵的途徑之一。Wynberg和Helder[3133]在一些β酮酯對甲基乙烯基酮的加成反應(yīng)中使用了奎寧作為催化劑，然而反應(yīng)的對映選擇性未經(jīng)測定。金雞納生物堿類化合物含有通過C9立體中心連接起來的一個喹啉結(jié)構(gòu)和一個取代的奎寧環(huán)。因此，金雞納生物堿骨架化合物被公認(rèn)為現(xiàn)今最具優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的有機(jī)小分子催化劑之一，可以有效地以高立體選擇性地催化許多類型的不對稱有機(jī)反應(yīng)。含有6’羥基喹啉環(huán)的Cuperine等金雞納生物堿容易從奎寧和