【文章內(nèi)容簡介】 制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為177。5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。3）半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑①刪除或降低矯味劑、香精等用量。②輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過10%，最多20%。4）非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。①刪除或降低矯味劑、香精等用量。②處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為177。10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非釋藥控制性輔料用量變化幅度大于10%；釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級別變更的改變（如超過原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的10%，產(chǎn)品總重量仍符合或略超出原產(chǎn)品質(zhì)量要求）；對于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化，例如微晶纖維素增加5%時，片劑的重量增加。如果新的目標(biāo)重量不在批準(zhǔn)的最初申報的范圍內(nèi)，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個表格。半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變。注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進(jìn)行全面的研究和驗證工作。（三）工藝變更分類1．變更生產(chǎn)設(shè)備（1）微小變更：1）將運(yùn)送物料的非自動化或非機(jī)械化的設(shè)備改為自動化或機(jī)械化的設(shè)備；2）設(shè)計和工作原理的相同，但容量相同或不同的設(shè)備的變更，前提是批量在申報/驗證范圍內(nèi)。（2）中等變更：無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內(nèi)，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備，或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無菌過濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長總凍干時間的凍干設(shè)備的替換或增加等。2．變更制劑生產(chǎn)過程（1）微小變更：1）前提條件增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。如果因為制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報/驗證范圍內(nèi)變更工藝參數(shù)，如混合時間和運(yùn)行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。4）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)相同，僅改變篩子大小，不改變所篩的物料的顆粒大小分布。6）半固體制劑：在已批準(zhǔn)的申請范圍內(nèi)的混合速率、混合時間、操作速度和持續(xù)時間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（2）中等變更：1）前提條件此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變。對于無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無菌保證水平不得降低。不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。2）超出申報/驗證范圍的工藝變更，如混合時間和運(yùn)行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，半固體制劑水相與油相混合過程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑龋苿┨幏經(jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系，因此，外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱ψ兏昂笏幬镝尫判袨檫M(jìn)行較為充分的比較研究。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對于無菌制劑，包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）；③從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)，或原液/藥液重復(fù)過濾的過濾工藝變更等。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會將其去除，也會從質(zhì)和量上改變藥品的組成，這一變更可能對配方的質(zhì)量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。⑥無菌工藝步驟的增加、減少或替代。五、變更研究及信息要求原料藥：（一）品種概述1．同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外藥典收載情況。2．申報品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號、批準(zhǔn)時間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊的批準(zhǔn)信息等內(nèi)容。3．簡述變更事項簡述變更事項。若非首次申報且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評價。范例：該原料藥已在國內(nèi)外上市多年，并已收載入歐美主流國家藥典，安全有效性明確。（三）變更內(nèi)容及變更理由1．變更內(nèi)容和變更原因（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過程。變更前的合成路線及工藝描述如下：變更后的合成路線及工藝描述如下：范例：變更前的生產(chǎn)工藝：以***為起始原料，經(jīng)以下反應(yīng)生成***：***與氰化鈉和草酸發(fā)生加成反應(yīng)得到***，再在濃硫酸條件下水解生成***，再與戊酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)同時環(huán)合得到***，再與***發(fā)生N烴基化反應(yīng)即得***（中間體C4），中間體C4在**催化下與***發(fā)生疊氮化反應(yīng)、最后經(jīng)鹽酸酸化即得***。粗品在丙酮四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：變更后的生產(chǎn)工藝：……；（變更結(jié)晶溶劑）：粗品在異丙醇乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。列表方式的示例如下：原料藥生產(chǎn)工藝變化匯總變更事項變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：如為變更整個工藝路線，則該表不適用。生產(chǎn)設(shè)備需列明設(shè)備原理、型號、最大及最小批量等信息。范例：變更前工藝變更后工藝主要變化及原因變更I………………變更II………………變更III（精制工藝）粗品在丙酮四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶粗品在異丙醇乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶結(jié)晶溶劑發(fā)生了變更。變更原因：原結(jié)晶工藝收率較低，雜質(zhì)含量高，新結(jié)晶工藝產(chǎn)品的雜質(zhì)含量顯著降低，且收率有所提高。2．關(guān)聯(lián)變更詳細(xì)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。對于同時存在多個變更事項的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。范例：本次變更生產(chǎn)工藝的同時對本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)的變更，具體變更內(nèi)容如下：（四）變更研究1．變更的合理性評價和風(fēng)險分析基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險分析。分析變更對藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險。范例：本次工藝變更的事項之一為結(jié)晶溶劑發(fā)生變更。由于結(jié)晶溶劑的變化，終產(chǎn)品的晶型、粒度、雜質(zhì)譜類型皆發(fā)生了顯著變化，對藥品質(zhì)量有顯著性影響，風(fēng)險較高，應(yīng)加強(qiáng)對晶型、粒度的研究和控制，并重點對變更前后雜質(zhì)譜的分析比較研究和雜質(zhì)控制。2．變更研究針對變更的事項（工藝路線變更、物料變更、工藝參數(shù)變更等）提供相應(yīng)的變更研究綜述資料。如果某項內(nèi)容未變更可在相應(yīng)的欄目下說明不適用。如果整個工藝路線發(fā)生變更則應(yīng)提供以下全部研究內(nèi)容。（1）物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的變更或工藝路線的變更，應(yīng)列出起始原料的來源、執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的主要項目和限度，并根據(jù)起始原料的具體情況提供生產(chǎn)工藝等必要的信息。范例：起始原料A由****公司提供。提供了該供應(yīng)商的相關(guān)資質(zhì)證明性文件。提供了該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料（由供應(yīng)商出具）。該外購起始原料的合成以***為起始原料，經(jīng)***、***、***反應(yīng)即得。具體的合成路線如下：建立了起始原料A的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中的項目和限度如下：性狀、熔點（**—**℃）、IR鑒別、干燥失重（%）、熾灼殘渣（%）、重金屬（20ppm）、有關(guān)物質(zhì)（單個雜質(zhì)≤%，總雜質(zhì)≤%）、殘留溶劑（***不得過、***不得過）、含量（%）。提供有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控項目的方法學(xué)驗證資料如下：（2）工藝參數(shù)和中間體的研究與控制如果涉及工藝參數(shù)的變更或工藝路線發(fā)生變更，需要列出變更情況，并對生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍予以說明，并提供詳細(xì)的工藝參數(shù)界定的研究資料。如果涉及中間體中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。范例：明確變更后各步反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和主要中間體的質(zhì)控指標(biāo)，并對***、精制等關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（如反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、物料比例、溶液的pH值等）進(jìn)行了界定研究。各關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍如下：工藝參數(shù)的確定詳細(xì)研究如下：中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如下：3．工藝驗證簡述對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的工藝驗證內(nèi)容及結(jié)果。范例：說明驗證批次樣品的批號、批量、驗證地點、驗證時間等信息。提供變更后現(xiàn)行工藝詳細(xì)的操作過程和工藝流程圖；提供了工藝驗證方案和驗證報告，編號如下：其中對***、***、***等步反應(yīng)的***、***等工藝參數(shù)進(jìn)行了驗證，結(jié)果顯示****；針對結(jié)晶溶劑的變更進(jìn)行了****、****等研究，結(jié)果顯示晶型、粒度等未發(fā)生變更。4．結(jié)構(gòu)確證根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對變更的情況簡述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。范例：本次變更后的工藝采用了全新的合成路線，對變更后的樣品進(jìn)行了元素分析、紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜、熱分析（DSC/TGA）和粉末*射線衍射項目的測試，并進(jìn)行了解析。C、H、N元素分析實測值與理論值基本一致。紅外光譜可見**、**等特征官能團(tuán)的相關(guān)峰，紫外吸收特征顯示結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)，核磁共振H譜顯示***、碳譜顯示***，與****所含的C/H原子數(shù)相符，DEPT譜表明***，HMQC/HMBC譜表明***；ESIMS質(zhì)譜得到[M+H]+峰為****，與***的分子量一致。熱分析結(jié)果顯示本品無結(jié)晶水，熔融溫度為****。粉末*射線衍射試驗顯示本品為結(jié)晶性粉末，且與變更前及文獻(xiàn)報道的參比樣品晶型一致。綜合解析基本可以確定本品的結(jié)構(gòu)，且工藝變更未引起終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的變化。5．質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明企業(yè)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和本次擬定的新標(biāo)準(zhǔn)，此次有無因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項目。說明該品種國內(nèi)外藥典收載情況，以文字或列表方式對原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版中國藥典以及國外主流藥典進(jìn)行比較。對原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定新標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評價，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和修訂。范例：檢查項目CPUSPEP/BP原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)擬定新標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別酸度有關(guān)物質(zhì)（HPLC法）雜質(zhì)I雜質(zhì)II…單個未知雜質(zhì)總雜質(zhì)殘留溶劑鈀熾灼殘渣水分含量（2）方法學(xué)研究與驗證根據(jù)工藝變更及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更情況對變更的項目進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究和驗證。重點對有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等項目的檢測方法的適用性進(jìn)行分析，決定是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗證。應(yīng)對進(jìn)行的驗證工作能否支持檢測方法的可行