【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 它旨在通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝和消除無用功來提高效率。在預(yù)先做好方案設(shè)計(jì)和監(jiān)督下，以有序的方式進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)工作主要是減少工藝中的可變因素和產(chǎn)品的質(zhì)量特性，但不改變生產(chǎn)工藝的基本設(shè)計(jì)。對(duì)于持續(xù)改進(jìn)來說，產(chǎn)品應(yīng)該遵循它們的技術(shù)指標(biāo)；工藝改進(jìn)步驟（如工藝參數(shù)的調(diào)整，相同設(shè)計(jì)但采用新的設(shè)備，具有先進(jìn)控制選項(xiàng)的操作）不應(yīng)該超越其“設(shè)計(jì)空間”。就是說，這樣的改進(jìn)不會(huì)被認(rèn)為是“改變”。通常廣義的持續(xù)改進(jìn)包括了所有改進(jìn)措施：糾正和預(yù)防。 QbD的作用經(jīng)過FDA試點(diǎn)項(xiàng)目或?qū)嶒?yàn)性質(zhì)的探索，初步證明，QbD通過設(shè)計(jì)提高了產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)了藥品生產(chǎn)企業(yè)降低成本、監(jiān)管機(jī)構(gòu)彈性監(jiān)管、患者獲得質(zhì)量更優(yōu)藥品的三方共贏，同時(shí)也最大限度上保證了藥品的質(zhì)量和審批的順利進(jìn)行。QbD的商業(yè)價(jià)值如下：①關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定，再加上更好的工藝控制，即在總的質(zhì)量政策和產(chǎn)品、工藝控制策略范圍內(nèi)，偏差、質(zhì)量監(jiān)控和研究的生產(chǎn)和質(zhì)量監(jiān)管人員可以減少。②監(jiān)管機(jī)構(gòu)更易于采用彈性監(jiān)管方案，允許生產(chǎn)制造商在設(shè)計(jì)空間內(nèi)最大限度的使用新技術(shù)和進(jìn)行工藝改進(jìn)，更注重檢查，而減少變更申請(qǐng)文件的遞交審批。同時(shí)，由于設(shè)計(jì)空間方面的研究信息與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享，讓監(jiān)管部門對(duì)申報(bào)項(xiàng)目有了更多的了解，進(jìn)一步增加了監(jiān)管部門的信心，也有利于申報(bào)項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)。③僅對(duì)那些對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的部分進(jìn)行取樣和測(cè)試，可降低測(cè)試相關(guān)費(fèi)用。并且，質(zhì)量監(jiān)控可以彌補(bǔ)PQS（藥物質(zhì)量體系）的漏洞，并對(duì)最終處理負(fù)責(zé)。同時(shí)，由于存在周期性的產(chǎn)品、工藝審核，所有層次的管理都不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問題感到意外和吃驚?？梢宰畲笙薅冉档筒缓细衽?，提高批產(chǎn)量。 QbD實(shí)施的困難與挑戰(zhàn)：QbD的理念在2002年正式倡議，其間經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的醞釀和準(zhǔn)備過程。最大的挑戰(zhàn)在于外界對(duì)QbD概念的認(rèn)知和理解程度。因?yàn)镼bD將對(duì)整個(gè)制藥工業(yè)鏈條上的各個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，從研發(fā)到生產(chǎn)，是一次對(duì)整體制藥環(huán)節(jié)和流程的革命性梳理和改造，當(dāng)中涉及到各個(gè)學(xué)科和各個(gè)部門之間的合作。他們的背景不一樣，關(guān)注焦點(diǎn)不一樣，觀念不一樣，甚至做事方式都不一樣，這些都需要重整再造，這是一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)和艱辛的過程，無疑對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、工業(yè)界和學(xué)術(shù)界來說，都是一次巨大變革。目前，已經(jīng)有不少原研大藥廠就QbD實(shí)施與FDA開展合作。制藥過程是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，目前有關(guān)QbD的實(shí)踐往往以實(shí)踐往往原研藥為主，仿制藥廠正在行動(dòng)起來。若能夠有效的將QbD理念應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評(píng)和監(jiān)管，不但對(duì)提高仿制藥的質(zhì)量，而且對(duì)創(chuàng)新藥在中國(guó)的發(fā)展，都有其現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義。隨著中國(guó)API和仿制藥制造商不斷進(jìn)入全球市場(chǎng)，以及中國(guó)產(chǎn)業(yè)界大力推廣和全球同步開發(fā)，中國(guó)的制藥企業(yè)將會(huì)毫無疑問的從實(shí)施QbD概念和基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物開發(fā)生產(chǎn)中受益。綜上所述，醫(yī)藥工業(yè)界引入QbD可以實(shí)現(xiàn)，更少的人員在更簡(jiǎn)單、成本更低的組織內(nèi)部工作，更穩(wěn)定地連續(xù)生產(chǎn)出安全、有效的產(chǎn)品。但同時(shí)，我們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到：QbD是21世紀(jì)才發(fā)展起來的質(zhì)量管理理念，對(duì)任何人，包括FDA、EMA來說也是一個(gè)新理念。在實(shí)施應(yīng)用過程中的經(jīng)驗(yàn)尚且欠缺，并且國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)是在仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)。一個(gè)十分實(shí)際的問題，也是一個(gè)必須要認(rèn)真考慮的問題，那就是投入的問題，包括前期的大量投入，更包括批量化工藝放大階段。第三章 目標(biāo)產(chǎn)品特性及產(chǎn)品介紹：通用名稱：卡托普利片英文名稱：Captopril Tablets漢語(yǔ)拼音：katuopuli pian主要成份：卡托普利化學(xué)名稱：1［（２Ｓ）2甲基3巰基1氧化丙基］L脯氨酸。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C9H15NO3S 分子量：性狀：本品為白色或類白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可將ACEI 分為三類【5】：第一類以卡托普利為代表,自身以活性形式存在,但需進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧锒l(fā)揮作用,藥物本身同其二硫化物均經(jīng)腎臟清除。第二類為前體藥物復(fù)合物,這些藥物只有在肝臟代謝中轉(zhuǎn)為二酸時(shí)才具有活性。這類前體藥物包括依那普利、苯那普利、西拉普利、培哚普利等。第三類為無需代謝的水溶性化合物,賴諾普利為其代表,不經(jīng)代謝即有活性,以原型從腎臟清除。：根據(jù)QbD的概念，需要對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能及之間相互關(guān)系充分了解，透徹理解，現(xiàn)將產(chǎn)品性能闡述如下，確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)品特性：：〈1〉高血壓；〈2〉心力衰竭。：本品為競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而降低外周血管阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)心力衰竭患者，本品也可降低肺毛細(xì)血管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間。：本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分鐘起效，1～。持續(xù)6～12小時(shí)。血循環(huán)中本品的25%～30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%～50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以通過胎盤。：遮光、密封保存。：：根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢：國(guó)內(nèi)共擁有卡托普利片批準(zhǔn)文號(hào)337個(gè)，見圖31。其中：：85個(gè)，%；25mg規(guī)格：251個(gè)，%；50mg規(guī)格：1個(gè)，%；圖31中國(guó)卡托普利片批準(zhǔn)文號(hào)一覽表：根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢：卡托普利片生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)267家，詳見圖32。其中：：85個(gè)生產(chǎn)25mg規(guī)格的有：251個(gè)生產(chǎn)50mg規(guī)格的有：1家圖32國(guó)內(nèi)不同規(guī)格卡托普利片生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量一覽表：根據(jù)QbD的概念，需要對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能及之間相互關(guān)系充分了解，透徹理解，現(xiàn)將產(chǎn)品屬性闡述如下，重點(diǎn)描述卡托普利片執(zhí)行中國(guó)藥典的升級(jí)換版變革標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容，并進(jìn)行詳細(xì)分析比較。：對(duì)于卡托普利片中國(guó)藥典2000年版、中國(guó)藥典2005年版以及中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)，匯總對(duì)比分析如下，見表31。表31卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)匯總對(duì)比分析序號(hào)項(xiàng)目中國(guó)藥典2000年版（CP2000）中國(guó)藥典2005年版（CP2005）中國(guó)藥典2010年版（CP2010）備注A標(biāo)示量%~%%~%%~%①B性狀本品為白色或類白色片或?yàn)樘且缕?，糖衣片除去糖衣后顯白色或類白色。本品為白色或類白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。本品為白色或類白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。②C鑒別應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定③D卡托普利二硫化物%%%。E溶出度——限度為標(biāo)示量的80%限度為標(biāo)示量的80%④F崩解時(shí)限應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部崩解（糖衣片，應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解）————⑤G重量差異應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定⑥H含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定⑦表31卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)匯總對(duì)比分析（續(xù)表）序號(hào)項(xiàng)目中國(guó)藥典2000年版（CP2000）中國(guó)藥典2005年版（CP2005）中國(guó)藥典2010年版（CP2010）備注I規(guī)格（1） （2）25mg（1） （2）25mg（1） （2）25mg （3）50mg⑧J貯藏遮光，密封保存遮光，密封保存遮光，密封保存K藥典頁(yè)碼二部：132頁(yè)二部：105頁(yè)二部：131頁(yè)L執(zhí)行日期⑨備注：①標(biāo)示量：CP2000、CP2005使用碘酸鉀滴定液（）滴定法測(cè)定，CP2010使用高效液相色譜法測(cè)定。②性狀：CP200CP2010增加了薄膜衣片。③鑒別：CP2000、CP2005僅進(jìn)行使用亞硝酸鹽與稀硫酸顯色試驗(yàn)鑒別，CP2010增加了在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。④溶出度：CP2005增加溶出度測(cè)定，使用附錄ⅩC第三法，CP2010使用附錄ⅩC第二法。 結(jié)果判定：符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。 （1）6片中，每片的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均不低于規(guī)定限度（Q）；（2）6片中，如有1～2片低于Q，但不低于Q10%，且其平均溶出量不低于Q；（3）6片中，有1～2片低于Q，其中僅有1片低于Q10%，但不低于Q20%，且其平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片復(fù)試；初、復(fù)試的12片中有1～3片低于Q，其中僅有1片低于Q10%，但不低于Q20%，且其平均溶出量不低于Q。以上結(jié)果判斷中所示的10%、20%是指相對(duì)于標(biāo)示量的百分率（%）。⑤崩解時(shí)限：CP2000測(cè)定。CP200CP2010不測(cè)定。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度的片劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。⑥重量差異：取20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測(cè)定的片劑，每片重量應(yīng)與標(biāo)示片重比較），超出重量差異限度（，為177。%，為177。5%）的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片的片心應(yīng)檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片應(yīng)在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的的片劑，一般不再進(jìn)行重量差異檢查。⑦含量均勻度：除另有規(guī)定外，取10片，分別測(cè)定每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ) ：如A+≤，則符合規(guī)定；若A+S＞，則不符合規(guī)定；若A+＞，且A+S≤，則應(yīng)另取20片復(fù)試。根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片的均值、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)：如A+≤，則符合規(guī)定；若A+＞，則不符合規(guī)定。⑧規(guī)格：CP2010增加50mg。⑨執(zhí)行日期：在CP2010中。但按照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部公告2010年第5號(hào)內(nèi)容，《中華人民共和國(guó)藥典（2010版）》自2010年10月1日起執(zhí)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公告2010年第43號(hào)《關(guān)于實(shí)施《中國(guó)藥典》2010年版有關(guān)事宜的公告》內(nèi)容中也進(jìn)行了明確。（API）介紹：：卡托普利是于1975年由美國(guó)施貴寶公司的三名研究員Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman開發(fā)的，于1976年2月申請(qǐng)專利保護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專利號(hào)：4046889）。CAS號(hào)（CAS登錄號(hào)）【美國(guó)化學(xué)文摘服務(wù)社（Chemical Abstracts Service, CAS）為化學(xué)物質(zhì)制訂的登記號(hào)】：62571862 EINECS【歐洲現(xiàn)有商業(yè)化學(xué)品目錄】登錄號(hào)：2636071：白色或類白色結(jié)晶性粉末；有類似蒜的特臭，味咸。在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。熔點(diǎn)：104110176。C （中國(guó)藥典2005年版、2010年版）比旋度：126176。至132176。（中國(guó)藥典2005年版、2010年版）：國(guó)內(nèi)卡托普利生產(chǎn)的最后兩步反應(yīng)為：將分拆得到的乙?？ㄍ衅绽h(huán)己胺鹽與硫酸氫鉀反應(yīng)后，用乙酸乙酯提取，然后蒸除溶劑，向所得油中加入氨水脫除乙?；?，再經(jīng)后處理即得到卡托普利。由于卡托普利分子中有易氧化的巰基存在，所以在最后一步脫乙?；姆磻?yīng)中，會(huì)有巰基的氧化產(chǎn)物二硫化物的生成。：卡托普利原料穩(wěn)定性好,在常溫下未發(fā)現(xiàn)有顯著變化,但遇水后穩(wěn)定性稍差。第四章 空白顆粒法及工藝放大：對(duì)濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔料以及其它對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆?；旌暇鶆?。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法。空白顆粒法的應(yīng)用：主藥的劑量很?。凰幬飳?duì)濕、熱不穩(wěn)定；加入揮發(fā)性成分(如中藥揮發(fā)油、香精等)。本文所闡述的具體產(chǎn)品卡托普利片，主藥卡托普利的規(guī)格為25mg，相對(duì)較小，同時(shí)，卡托普利遇水后穩(wěn)定性稍差，因此，選擇使用空白顆粒法。：放大一般定義為在批量增加生產(chǎn)中所使用的工藝。工藝的放大也可以認(rèn)為是把相同的工藝應(yīng)用到不同產(chǎn)量中的過程。從研發(fā)到生產(chǎn)規(guī)模的轉(zhuǎn)化過程中，有時(shí)需要一個(gè)中間批量。這就是所謂的中試放大，其定義是用完全代表和模擬工業(yè)規(guī)模的工藝來生產(chǎn)產(chǎn)品。在研發(fā)和工業(yè)規(guī)模之間設(shè)置一個(gè)中間的生產(chǎn)規(guī)模本身并不能保證規(guī)模間的平穩(wěn)過渡。一個(gè)設(shè)計(jì)合理的工藝可能在實(shí)驗(yàn)室和中試放大時(shí)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，而在工業(yè)化規(guī)模下卻無法保證質(zhì)量。：工藝放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。其目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間操作布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。工藝放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。確定工藝路線后，每步半成品不會(huì)因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。：藥物合成 未加工的化學(xué)藥品 藥物轉(zhuǎn)化成微粒處方優(yōu)化 （最適度以下的傳遞特性）調(diào)整微粒特性預(yù)試的產(chǎn)品處方工藝開發(fā)（產(chǎn)品能力未知）調(diào)整產(chǎn)品處方預(yù)試工藝處方規(guī)模擴(kuò)大（放大能力未知）調(diào)整工藝處方制造（耐用性未知）圖41藥品研發(fā)過程藥物制劑的研發(fā)過程就好像是一個(gè)藝術(shù)品的創(chuàng)造過程，見圖41【6】。而藥品及整個(gè)工藝的研發(fā)主要都是以處方為依據(jù)，通過反復(fù)的試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的。具體而言：第一階段（藥物合成），生產(chǎn)出呈粉末狀的藥物；第二階段（處方），根據(jù)一個(gè)有效處方進(jìn)行