邴飛虹抗炎免疫藥物的研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-06-24 02:04 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 作用 從整體動物模型和細(xì)胞分子水平兩個方面 ,就近年來該領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)中的某些主要進(jìn)展 1 關(guān)節(jié)炎動物模型 大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎 (adjuvant arthritis)模型是一種 T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病模型 ,是研究抗炎免疫藥物及治療人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的理想的動物模型 ,已普遍受到人們的重視 實(shí)驗(yàn)提示 ,AA免疫反應(yīng)高峰期脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié) P物質(zhì) (substance P, SP)含量增多 ,耗竭脊髓背角 SP,細(xì)胞免疫功能更為亢進(jìn) ,AA病情加重 ,人為增加脊髓背角 SP含量 ,AA大鼠免疫水平降低。推測 AA大鼠免疫反應(yīng)的同時也刺激了含 SP的感覺神經(jīng)末梢 ,使脊髓背角 SP含量增多 ,通過未知通路向高級中樞神經(jīng)傳遞信息 ,整合后產(chǎn)生某種反饋抑制 ,作用于免疫系統(tǒng) ,使之不致于反應(yīng)過強(qiáng) ,而起到一定的自身保護(hù)作用 提示免疫調(diào)節(jié)肽 SP,特別是脊髓背角 SP參與 AA鼠免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。為從神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)探討 AA以及多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理 ,開發(fā)新型抗炎免疫藥物提供了新思路 Ⅱ 型膠原關(guān)節(jié)炎 (collagen typeⅡinduced arthritis, CⅡA) 是Trentham等 1977年首次建立的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型。 1980年代至 90年代初期 ,國外大量重復(fù) ,并在臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)和免疫學(xué)等方面進(jìn)行了廣泛深入的研究使其不斷成熟和完善 雞、小牛、大鼠的 Ⅱ 型膠原均能引起關(guān)節(jié)炎。一般可在嚙齒類動物和靈長類動物中產(chǎn)生。本所先后用小鼠、大鼠成功地建立了 CⅡA 模型。CⅡA 與 AA有許多相似之處 ,但在免疫指標(biāo)上也有不同 CⅡA 的免疫功能變化兼有體液免疫和細(xì)胞免疫 ,動物體內(nèi)存在針對自身 CⅡ的高滴度 IgG抗體 ,這些特性更接近人的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ,因治此是篩選和研究治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的理想模型 , 為今后研究人類與自身免疫有關(guān)的疾病提供了一個極有價值的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ? 2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)是一種病因未明 ,累及多個系統(tǒng) ,病程遷延反復(fù)的自身免疫性疾病。多年來 ,理想的動物模型的缺乏一直是影響 SLE研究的主要原因。自六十年代起 ,國內(nèi)外學(xué)者逐漸建立一系列 SLE病理模型 ,包括自發(fā)性和實(shí)驗(yàn)性兩類 (1)自發(fā)性模型 : 主要包括三種品系小鼠 : NZB/NZWF1(B/W)、 MRL/MPlpr(MRLlpr) 和 BXSB。 NZB/NZWF1小鼠是 NZB與 NZW小鼠的雜交子代 ,可自發(fā)性出現(xiàn)免疫異常 ,主要表現(xiàn)為 ,T、 B細(xì)胞的過早發(fā)育與成熟 ,B細(xì)胞多克隆激活 ,抗核抗體出現(xiàn)及免疫復(fù)合物性腎炎 MRLLpr小鼠的基因組合 75%來自LG,13%來自 AKR,12%為 C3H,%為C57BL/6,H2單倍型為 H2K。該鼠能自發(fā)性形成免疫復(fù)合物性腎炎 ,血清中有大量的抗核抗體 ,淋巴組織高度增生 BXSB小鼠是 (C57BL/6JXSB/bLe)F1,其H2單倍型為 H2b,可出現(xiàn) T、 B細(xì)胞異常增生 ,胸腺萎縮 ,亦可產(chǎn)生大量自身抗體及免疫復(fù)合性腎炎 ,后期可并發(fā)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。這些小鼠的共同特征是自發(fā)性出現(xiàn)一些類似于人 SLE的癥狀及免疫學(xué)異常 ,T細(xì)胞亞群在免疫功能紊亂中起重要作用。但這些模型發(fā)病較晚、周期長 ,不易控制實(shí)驗(yàn)過程 (2)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo) SLE動物模型 :主要包括同種異體淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠 SLE模型 ,空腸彎曲菌誘導(dǎo)的小鼠 SLE模型、 pristerne誘導(dǎo)小鼠SLE模型以及肽類及人抗 DNA獨(dú)特抗體誘導(dǎo)的 SLE模型。這些模型共同的特點(diǎn)是 :自身抗體出現(xiàn)較早 ,一般在再次免疫 1~4周內(nèi) ,1~2月內(nèi)基本出現(xiàn)免疫復(fù)合物性腎炎等多器官慢性炎癥表現(xiàn) ,實(shí)驗(yàn)方法相對簡單 ,而各模型各有特色 盡管上述模型與人類 SLE還存在不少差距 ,但多種模型相互結(jié)合 ,為從不同側(cè)面研究 SLE的病理機(jī)制提供新途徑。分別采用空腸彎曲菌 CJS131和Pristane成功地建立 SLE小鼠模型 ,并初步探討了免疫調(diào)節(jié)藥白芍總甙和褪黑素對 SLE小鼠的雙向免疫調(diào)節(jié)作用 3 免疫性肝損傷模型 對肝臟疾病的病理過程仍缺乏足夠的認(rèn)識。但肝內(nèi)免疫反應(yīng)已被公認(rèn)為造成肝損傷的重要機(jī)制之一。朱凡凡采用刀豆蛋白 A(ConA)和 239。 去氧鳥苷改變小鼠免疫狀態(tài) ,再用同系小鼠肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白 (LSP)免疫小鼠 ,誘導(dǎo)小鼠自身免疫性肝炎模型 采用異品系小鼠 LSP并在免疫 LSP的同時輔以弗氏完全佐劑 (FCA),使血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 SGPT和 LSP抗體滴度顯著升高。近年來 ,先后建立了用異種血清 ,包括豬、牛、馬血清 ,異體蛋白 ,包括豬白蛋白、血清球蛋白、人丙種球蛋白、人血白蛋白 ,卡介苗 BCG+LPS注射制作免疫肝纖維化病理模型 采用短小棒狀桿菌 +LPS序貫靜脈注射建立免疫性肝損傷 ,該模型發(fā)病快 ,血 SGPT
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